Sintesi di nuovi ammino-carbamoil pirazoli (ACP) quali inibitori di USP-7 (ubiquitina proteasi 7 specifica)

Abstract

Per le sue interessanti proprietà farmacologiche, il nucleo pirazolico è stato ampiamente studiato come farmacoforo; in particolare, è stato utilizzato per sviluppare erbicidi, agrochimici, farmaci anticancro, antinfiammatori, analgesici, antiossidanti, anticonvulsivanti, antimicrobici, anti-micobatterici, antiamebici, antidepressivi ed ipotensivi, rendendo questi composti interessanti sia in ambito accademico che industriale. Risultati rilevanti sono stati ottenuti con composti pirazolici ad attività anticancro ed antinfiammatoria, come dimostrato dalla recente approvazione del 5-ammino-pirazolo Pirtobrutinib, un inibitore reversibile della Bruton chinasi (BTK), approvato per il trattamento della leucemia. Questa tesi sperimentale si concentra sul disegno e la sintesi di una libreria di otto derivati pirazolici altamente funzionalizzati. Tali composti presentano un nucleo centrale 5-ammino-pirazolico caratterizzato da una catena idrossialchilica in posizione 1 e da un gruppo carbossietilico in posizione 4. Tutti i composti sintetizzati sono risultati in grado di bloccare in vitro USP-7, una specifica proteasi dell'ubiquitina 7, appartenente alla famiglia delle deubiquitinasi. I dati raccolti suggeriscono che i 5-ammino carbamoil pirazoli (ACP) sintetizzati, possono rappresentare nuovi agenti anticancro, poiché bloccano in maniera dose-dipendente USP-7, proteina cruciale per la regolazione della degradazione delle proteine nelle cellule. Questo studio potrebbe quindi contribuire allo sviluppo di nuovi composti pirazolici utili per il trattamento del cancro.

Due to its interesting pharmacological properties, the pyrazole nucleus has been extensively studied as a pharmacophore; in particular this heretocycle has been used to develop herbicides, agrochemicals, anticancer drugs, anti-inflammatory drugs, analgesics, antioxidants, anticonvulsants, antimicrobials, antimycobacterials, antiamebics, antidepressants, and hypotensives compounds, making these compounds of interest both academically and industrially. Significant results have been obtained with pyrazolic compounds with anticancer and anti-inflammatory activity, as demonstrated by the recent approval of 5-amino-pyrazole Pirtobrutinib, a reversible Bruton kinase (BTK) inhibitor, for the leukemia treatment. My experimental thesis is focuses on the design and the synthesis of a little library of eight highly functionalized pyrazole derivatives. These compounds derived from a central 5-amino-pyrazolic nucleus modified at positions 1 and 4, with a hydroxyalkyl chain at position 1 and a carboxyethyl group at position 4. All synthesized compounds were found to inhibit USP-7 in vitro, a specific ubiquitin protease 7 belonging to the deubiquitinase family. The collected data suggest that the synthesized 5-amino carbamoyl pyrazoles (ACPs) may have potential as anticancer agents, as they dose-dependently block USP-7, a crucial protein for regulating protein degradation in cells. This study could contribute to the development of new pyrazolic compounds for cancer treatment.