Sintesi di piperazinil/piperidinil derivati della 4- e 7-idrossicumarina quali inibitori delle colinesterasi

Abstract

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia che causa la degenerazione delle cellule del cervello ed è la causa principale della demenza, caratterizzata da un declino del pensiero e dell'indipendenza nelle attività personali quotidiane. L'AD è considerata una malattia multifattoriale: due sono le ipotesi principali proposte come causa di AD, ipotesi colinergica e amiloide. Inoltre, diversi fattori di rischio come età, fattori genetici, malattie vascolari, infezioni e fattori ambientali possono giocare un ruolo nella malattia. Attualmente esistono solo due classi di farmaci approvati per il trattamento AD, gli inibitori degli enzimi colinesterasi e gli antagonisti del recettore NMDA, efficaci solo nel trattamento sintomatologico. Attualmente, la ricerca si sta concentrando sulla comprensione della patologia dell'AD con l’obiettivo di sviluppare trattamenti efficaci in grado di fermare o modificare il decorso dell’AD. Tra le attuali strategie di ricerca una delle più studiate è lo sviluppo di composti in grado di agire su numerosi bersagli biologici (multitarget). Questi composti sono caratterizzati spesso da nuclei eterociclici, uno dei quali è il biciclo cumarinico. Sulla base di pubblicazioni e di composti sintetizzati nel nostro laboratorio è stata progettata e sintetizzata una piccola libreria di composti costituiti da due frammenti (cumarina e ammine alicicliche) unite da un linker alifatico. Questi composti sono stati studiati per l’attività inibitoria su AChE e BChE. I risultati dimostrano una buona attività nel basso micromolare e una relativa selettività verso la AChE. Sono previsti altri saggi (MAO e inibizione dell’aggregazione della beta-amiloide) potranno fornire un accurato profilo delle caratteristiche multitarget di questi nuovi composti.

Alzheimer's disease (AD) is a disease that causes the degeneration of brain cells and is the main cause of dementia, characterized by a decline in thinking and independence in daily personal activities. AD is considered a multifactorial disease: there are two main hypotheses proposed as the cause of AD, cholinergic and amyloid hypotheses. Furthermore, several risk factors such as age, genetic factors, vascular diseases, infections and environmental factors may play a role in the disease. There are currently only two classes of drugs approved for AD treatment, cholinesterase enzyme inhibitors and NMDA receptor antagonists, which are effective only in symptomatic treatment. Currently, research is focusing on understanding the pathology of AD with the aim of developing effective treatments which can stop or modify the course of AD. Among the current research strategies, one of the most studied is the development of compounds capable of acting on numerous biological targets (multitarget). These compounds are often characterized by heterocyclic nucleus, one of which is the coumarin bicycle. On the basis of publications and compounds synthesized in our laboratory, a small library of compounds consisting of two fragments (coumarin and alicyclic amines) joined by an aliphatic linker was designed and synthesized. These compounds have been studied for inhibitory activity on AChE and BChE. The results showed good activity in the low micromolar range and relative selectivity towards AChE. Other assays are planned (MAO and inhibition of beta-amyloid aggregation) which will be able to provide an accurate profile of the multitarget characteristics of these new compounds.