Difetto adenosina deaminasi 2: sviluppo di un nuovo test enzimatico per la diagnosi e caratterizzazione di una coorte internazionale di pazienti

Abstract

Introduzione: Il deficit di adenosina deaminasi 2 (DADA2) è una rara patologia autoinfiammatoria, a trasmissione autosomica recessiva, secondaria a mutazioni del gene ADA2. Obbiettivi studio: 1) confermare l'efficacia del test enzimatico di ADA2 per la diagnosi precoce 2) Analizzare una vasta coorte internazionale di pazienti DADA2 al fine di caratterizzare meglio l’espressione clinica della malattia. Materiali e metodi: I campioni per il test enzimatico sono stati raccolti da vari centri italiani e analizzati utilizzando una tecnica basata sulla cromatografia liquida accoppiata a spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS); sulla base dei risultati sono stati stabiliti i valori indicativi di ridotta attività enzimatica, sospetti per la diagnosi di DADA2. Sono stati analizzati dati demografici, clinici, di risposta alla terapia e di outcome dei pazienti affetti da DADA2 arruolati nel registro Eurofever. Risultati: L’attività enzimatica di ADA2 è risultata normale se ≥ 0.40 mU/ml; nei soggetti, clinicamente sani, portatori di una mutazione, l’attività enzimatica è risultata tra 0.10 – 0.39 mU/mL mentre i pazienti sintomatici con due varianti patogenetiche del gene ADA2 hanno presentato un'attività ADA2 ≤ 0.09 mU/Ml. Dai dati raccolti su 92 pazienti, reclutati nel registro Eurofever, emerge che le manifestazioni cliniche più comuni coinvolgono il sistema muco-cutaneo, neurologico, muscolo-scheletrico, linfatico ed ematologico. L’82% dei pazienti sono stati trattati con farmaci anti-TNF con efficacia nella maggior parte di essi. Conclusioni: Il test di attività enzimatica con metodica LC-MS/MS si è dimostrato altamente sensibile e specifico nella discriminazione tra pazienti affetti da DADA2, portatori sani e individui non affetti. Questo studio fornisce una panoramica su una vasta casistica di pazienti con DADA2, sottolineandone l'eterogeneità clinica. Inoltre, i risultati confermano l'efficacia e il profilo di sicurezza dei farmaci anti-TNF.

Introduction: Adenosine deaminase 2 deficiency (DADA2) is a rare autoinflammatory disorder, inherited in an autosomal recessive manner, secondary to mutations in the ADA2 gene. Study Objectives: 1) To confirm the effectiveness of the ADA2 enzyme test for early diagnosis. 2) To analyze a large international cohort of DADA2 patients to better characterize the clinical expression of the disease. Materials and methods: Samples for the enzyme test were collected from various Italian centers and analyzed using a technique based on liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Based on the results, indicative values of reduced enzyme activity, suggestive of a DADA2 diagnosis, were established. Demographic, clinical, therapeutic response, and outcome data of DADA2 patients enrolled in the Eurofever registry were analyzed. Results: ADA2 enzyme activity was considered normal if ≥ 0.40 mU/mL; in clinically healthy carriers of a mutation, enzyme activity ranged between 0.10 – 0.39 mU/mL, while symptomatic patients with two pathogenic variants of the ADA2 gene had ADA2 activity ≤ 0.09 mU/mL. Data from 92 patients recruited in the Eurofever registry revealed that the most common clinical manifestations involve the mucocutaneous, neurological, musculoskeletal, lymphatic, and hematologic systems. 82% of patients were treated with anti-TNF drugs, which were effective in the majority of cases. Conclusions: The ADA2 enzyme activity test using the LC-MS/MS method proved to be highly sensitive and specific in distinguishing between DADA2 patients, healthy carriers, and unaffected individuals. This study provides an overview of a large case series of DADA2 patients, highlighting the clinical heterogeneity of the condition. Additionally, the results confirm the effectiveness and safety profile of anti-TNF drugs.