Neutropenie di lunga durata e ad insorgenza tardiva: inquadramento diagnostico, meccanismi fisiopatologici e gestione clinica.

Abstract

Le neutropenie croniche pediatriche, comunemente denominate Long Lasting (LL) o Late Onset (LO), rappresentano un quadro clinico eterogeneo poco approfondito nella letteratura scientifica. Questo studio si propone di ampliare il campione di soggetti affetti da neutropenia, con l’obiettivo di arricchire la comprensione delle caratteristiche cliniche, ematologiche, immunologiche e genetiche associate a questa condizione. Le forme di neutropenia esaminate si manifestano con un grado di severità variabile da lieve a moderato e mostrano un rischio di infezioni gravi pari all’11%. Queste condizioni comportano un rischio cumulativo notevole per lo sviluppo di fenomeni autoimmuni, con un’incidenza del 55% a 20 anni dall’esordio della malattia. È stata rilevata una progressiva riduzione della conta assoluta dei linfociti e un profilo delle cellule T e B simile a quello riscontrato in disturbi autoimmuni sistemici come la sindrome di Sjögren, l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Tale profilo è caratterizzato da un incremento delle cellule HLADR+ e CD3 + TCRγδ, da una diminuzione delle cellule T regolatorie, da un aumento delle cellule B doppio-negative e da una tendenza alla riduzione delle cellule B di memoria. In una minoranza di pazienti, sono state identificate varianti patogeniche o probabilmente patogeniche (P/LP) associate a disturbi immunoregolatori primari. Queste osservazioni suggeriscono che tali forme possano essere classificate come “Likely Acquired neutropenia”, una categoria provvisoria recentemente introdotta nelle Linee Guida Internazionali di EHA ed EuNet Innochron sulla Diagnosi e la Gestione della Neutropenia. Il riconoscimento precoce di questa specifica forma di neutropenia potrebbe agevolare lo sviluppo di piani di monitoraggio più efficaci, di consulenze genetiche e di terapie mirate da parte dei clinici.

The clinical presentation of pediatric chronic neutropenias is highly variable. The scientific literature on patients with LL (Long Lasting) and LO (Late Onset) neutropenia is currently limited. The aim of this study is to expand the sample of subjects with neutropenia in order to enhance our comprehension of the clinical, hematological, immunological and genetic characteristics associated with this condition. The forms of neutropenia examined show a mild phenotype with an incidence of severe infections of 11%, and a propensity to develop autoimmune phenomena in the course of the disease (with a cumulative incidence of 55% after 20 years of disease duration). A progressive decrease in absolute lymphocyte counts was observed, accompanied by a T- and B-cell profile similar to that found in systemic autoimmune disorders such as Sjögren's syndrome, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. This profile is characterised by an increase in HLA DR+ and CD3+ TCRγδ cells, a decrease in regulatory T-cells, an increase in double-negative B-cells and a tendency towards a decrease in switched memory B cells. In a minority of patients, pathogenic/likely pathogenic P/LP variants related to primary immunoregulatory disorders were identified. This novel form can be classified as “Likely Acquired Neutropenia”, a provisional category included in the recent EHA and EuNet Innochron International Guidelines on the Diagnosis and Management of Neutropenia. Prompt recognition of this form of neutropenia could facilitate the development of more effective monitoring plans, genetic counselling and targeted therapies by clinicians.