Primo protocollo europeo per neuroblastoma ad alto rischio (HRNBL-01 SIOPEN). Studio multicentrico randomizzato di fase 3: impatto dell'immunoterapia con anticorpo anti-GD2 Ch14.18/CHO

Abstract

La SIOPEN ha condotto il primo trial europeo per neuroblastoma ad alto rischio (HRNBL-01) tra il 2002 e il 2017, con l’intento di valutare gli effetti terapeutici dell’anticorpo Dinutuximab beta. Questo farmaco divenne disponibile in Europa solo nel 2006 quando venne avviato il confronto tra l’anticorpo associato all’acido retinoico con l’acido retinoico da solo. Nel 2007 fu pubblicato lo studio COG, che dimostrava l’efficacia dell’immunoterapia su EFS e OS e, alla luce di ciò, lo studio SIOPEN venne modificato: si passò a confrontare un braccio di controllo Dinutuximab/acido retinoico, con uno sperimentale in cui si aggiunse IL2. Lo studio HRNBL-01 si concluse nel 2017 e dimostrò un miglioramento della sopravvivenza associato all’anticorpo. Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’effetto dell’immunoterapia a partire dai pazienti del trial HRNBL-01, focalizzando l’attenzione sull’impatto clinico in una popolazione omogenea: pazienti metastatici in stadio 4, sottoposti allo schema BUMEL e senza progressione a 109 giorni dal trapianto di cellule staminali. I pazienti sono stati divisi in un gruppo di controllo (solo acido retinoico, in studio tra 2002-2009) e in uno sperimentale (immunoterapia, tra 2009-2017). I risultati del nostro studio confermano l’impatto positivo dell’immunoterapia su EFS e OS. Inoltre, nel gruppo dell’immunoterapia, si è dimostrata: la riduzione dell’incidenza delle recidive a 5 anni con impatto sulle sedi a distanza e sulle localizzazioni ossee e midollari. Tale riduzione è significativa nella progressione di malattia e nelle recidive precoci (contrariamente alle recidive tardive). Si può concludere che l’immunoterapia abbia un ruolo nell’aumentare la sopravvivenza dei pazienti con neuroblastoma ad alto rischio, agendo sull’incidenza della progressione e delle recidive precoci di malattia e sulle sedi metastatiche. Non si sono dimostrati invece effetti rilevanti sulle cause di morte non da recidiva.

SIOPEN conducted the first European trial for high-risk neuroblastoma (HRNBL-01) between 2002 and 2017 with the aim of evaluating the therapeutic effects of the Dinutuximab beta antibody. However, this drug only became available in Europe in 2006 when it was launched the comparison of antibody associated with retinoic acid with retinoic acido alone. In 2007, the COG study was published and the effectiveness of immunotherapy on EFS and OS was demonstrated. Seen this results, the SIOPEN study was modified: a control arm of Dinutuximab/retinoic acid was compared with an experimental one in which IL2 was added. The HRNBL-01 study ended in 2017 and it demonstrated that immunotherapy was associated with an improvement in the patients’ survival. The aim of our study was to evaluate the effects of immunotherapy, analyzing data of the patients from the HRNBL-01 trial, paying more attention to the clinical impact and selecting a more homogeneous population: stage 4 metastatic patients, that underwent the BUMEL scheme and without progression after 109 days from the stem cell transplant. Patients are divided into a control group (retinoic acid only, that joyned the trial between 2002-2009) and an experimental one (immunotherapy, between 2009-2017). The results of our study confirm the positive impact of immunotherapy on EFS and OS. Furthermore, in the immunotherapy group, the following was demonstrated: a reduction of incidence of relapses at 5 years with an impact mainly on distant sites and on bone and bone marrow localizations. This reduction is significant in disease progression and early relapses. It can be concluded that immunotherapy has a role in increasing the survival of patients with high-risk neuroblastoma, impacting on the incidence of early relapses, disease progression and on the pattern of metastatic sites. However, no significant effects have been demonstrated on non-relapses mortality.