Progettazione e sintesi di idrazoni dell'acido 3-cumarin carbossilico con attività antineuroblastoma

Abstract

Il neuroblastoma è il terzo tumore pediatrico più diffuso ed è il più comunemente diagnosticato nel primo anno di vita, costituendo il 7% dei casi di cancro in questa fascia di età. Inoltre, causa circa il 15% dei decessi infantili per cancro. Circa il 40% dei pazienti alla diagnosi ha meno di un anno, mentre meno del 5% ha più di 10 anni. Nell’ultimo decennio l’incidenza nei pazienti pediatrici è aumentata, mentre la sopravvivenza complessiva è migliorata. Oltre alla sua caratteristica e diversificata biologia, il neuroblastoma ha un’ampia gamma di prognosi: dalla regressione spontanea a forme metastatiche aggressive insensibili ad una serie di terapie convenzionali e sperimentali. La sua vasta eterogeneità ha impedito di raggiungere terapie efficaci ad ampio spettro. Nonostante la scoperta di nuove classi di farmaci con meccanismi d’azione specifici, è attiva la ricerca di nuovi agenti terapeutici. Per questo scopo sono stati sintetizzati 11 nuovi composti caratterizzati dal nucleo cumarico, eventualmente sostituito in posizione 8, recante un linker idrazidico utilizzato per ottenere idrazoni con aldeidi derivate dalla vanillina e dalla isovanillina. Tutti i composti sono stati ottenuti in alte rese con uno schema che prevede diversi passaggi sintetici. I saggi effettuati sulla linea tumorale HTLA-230, hanno mostrato valori di IC50 inferiori a quelli dei farmaci di riferimento (etoposide e cisplatino). Gli interessanti risultati hanno fornito utili indicazioni per elaborare prime relazioni struttura-attività importanti per la progettazione di nuovi composti ancora più efficaci.

Neuroblastoma is the third most common pediatric cancer and is the most commonly diagnosed in the first year of life, accounting for 7% of cancer cases in this age. It also causes about 15% of childhood cancer deaths. Approximately 40% of patients are less than one year old at diagnosis, while less than 5% are more than 10 years old. Over the last decade, the incidence in pediatric patients has increased, while overall survival has improved. In addition to its characteristic and diverse biology, neuroblastoma has a wide range of prognoses: from spontaneous regression to aggressive metastatic forms insensitive to a series of conventional and experimental therapies. Its vast heterogeneity has prevented effective broad-spectrum therapies from being achieved. Despite the discovery of new classes of drugs with specific mechanisms of action, the search for new therapeutic agents is active. For this purpose, 11 new compounds were synthesized. These compounds are characterized by the coumaric nucleus, possibly substituited in position 8, bearing a hydrazide linker used to obtain hydrazones with aldehydes derived from vanillin and homovanillin. All compounds were obtained in high yields with a scheme involving several synthetic steps. The tests carried out on the HTLA-230 tumor line showed IC50 values lower than those of the reference drugs (etoposide and cisplatin). The interesting results were useful for developing initial structure-activity relationships that are important for the design of new more effective compounds.