Vescicole extracellulari come vettori di farmaci per il trattamento del neuroblastoma

Abstract

La N-(4-idrossifenil)retinammide o fenretinide (4-HPR) è un retinoide sintetico che deriva dalla vitamina A (o retinolo). Inizialmente è stata sviluppata per trattare disturbi della pelle, ma successivamente ha mostrato un’elevata attività antitumorale in numerosi studi in vitro e in studi in vivo. È stato osservato che agisce su varie tipologie di tumori, tra i quali tumori ovarici, prostatici, vescicali, mammari, polmonari a piccole cellule, melanomi e cerebrali. In particolare, è stata testata su pazienti affetti da neuroblastoma (NB), un tumore solido extracranico tipico dell’età pediatrica. Inoltre, la 4-HPR è caratterizzata da un basso profilo tossicologico, da una buona tollerabilità e nessuna induzione di resistenza. Nonostante queste caratteristiche favorevoli, gli esiti clinici, sia in pazienti adulti che in quelli pediatrici, sono scarsi a seguito dell’alta variabilità delle concentrazioni ematiche raggiunte dal farmaco. La sua limitata attività terapeutica è dovuta alla scarsa solubilità in acqua e all’elevato effetto di primo passaggio, che riducono drasticamente la sua biodisponibilità. Di conseguenza è necessario trovare nuove formulazioni che siano in grado di migliorare queste caratteristiche biofarmaceutiche per l’impiego terapeutico. L’obiettivo di questo studio è quello di sviluppare una nuova formulazione in grado di trasportare il farmaco al sito bersaglio e aumentarne la biodisponibilità. A tal fine, sono state utilizzare delle vescicole extracellulari (EVs) derivate da cellule stromali mesenchimali (MSCs) come carrier endogeni per la 4-HPR. Esse sono state caratterizzate e testate contro linee cellulari di NB sia in sistemi bidimensionali (2D) che tridimensionali (3D). Le vescicole caricate con il farmaco hanno dimostrato una significativa attività citotossica rispetto alla 4-HPR libera, suggerendo la loro idoneità come nuovo drug delivery system per la 4-HPR.

N-(4-hydroxyphenyl)retinamide or fenretinide (4-HPR) is a synthetic retinoid derived from vitamin A (or retinol). It was developed to treat skin disorders, but it showed high anticancer activity in numerous in vitro and in vivo studies. It acts on various types of tumors, including ovarian, prostate, bladder, mammary, small cell lung, melanomas and brain tumors. In particular, it has been tested on patients suffering from neuroblastoma (NB), an extracranial solid tumor typical of the pediatric age. In addition, 4-HPR is characterised by a low toxicological profile, good tolerability and no induction of resistance. Despite these favorable characteristics, clinical outcomes are insufficient due to the high variability of blood concentrations achieved by the drug. Its limited therapeutic activity is due to the low solubility in water and the high first-pass effect, which drastically reduce its bioavailability. Consequently, it is necessary to find new formulations that can improve these biopharmaceutical characteristics for therapeutic use. The aim of this study is to develop a new formulation that can transport the drug to the target site and increase its bioavailability. For this purpose, mesenchymal stromal cells-derived extracellular vesicles have been used as endogenous carriers for 4-HPR. They have been characterized and tested against NB cell lines in both two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) systems. The loaded vesicles proved a significative cytotoxic activity with respect to free 4-HPR, suggesting their suitability as novel drug delivery system for 4-HPR.