Sviluppo di inibitori duali di EGFR nella terapia antitumorale

Abstract

EGFR (recettore per il fattore di crescita epidermico) è un fattore che svolge un ruolo molto rilevante nella trasduzione del segnale cellulare e nello sviluppo di tumori. Attualmente, gli inibitori di terza generazione di EGFR, in particolare osimertinib, rappresentano terapie di prima linea per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni di EGFR. Purtroppo, la resistenza a questi farmaci, causata proprio dalle mutazioni di EGFR, è in rapido sviluppo limitandone l’efficacia clinica. Dato l’effetto sinergico tra EGFR e altri bersagli compensatori durante l’insorgenza e la progressione del tumore, gli inibitori duali di EGFR sono promettenti per il ridotto rischio di resistenza ai farmaci, la maggiore efficacia, il dosaggio inferiore e la diminuzione di eventi avversi rispetto agli inibitori a singolo bersaglio. In questa Tesi vengono presentate diverse classi di inibitori duali di EGFR, le loro relazioni struttura-attività e il loro potenziale terapeutico. Inoltre, si evidenziano le potenziali combinazioni di bersagli biologici e le strategie di progettazione per gli inibitori duali di EGFR, fornendo alla fine alcune prospettive per lo sviluppo di questo campo di ricerca.

EGFR (epidermal growth factor receptor) is a factor that plays a very pivotal role in cellular signal transduction and in the development of tumors. Currently, third-generation EGFR inhibitors, particularly osimertinib, are first-line therapies for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations. Unfortunately, resistance to these drugs, caused precisely by EGFR mutations, is rapidly developing, limiting their clinical effectiveness. Given the synergistic effect between EGFR and other compensatory targets during tumor initiation and progression, dual EGFR inhibitors are promising due to reduced risk of drug resistance, increased efficacy, lower dosage, and decreased adverse events compared to single target inhibitors. In this thesis, different classes of dual EGFR inhibitors, their structure-activity relationships and their therapeutic potential are presented. Furthermore, we highlight potential biological target combinations and design strategies for dual EGFR inhibitors, ultimately providing some perspectives for the development of this research field.