Sviluppo di nuovi radiodiagnostici per il PSMA: studio della modalità di binding di alcuni inibitori fluorurati mediante approcci computazionali

Abstract

L’Antigene prostatico specifico di membrana (PSMA), noto anche come Glutammato carbossipeptidasi II (GCPII) o NAAG peptidasi è una Zn2+-metallopeptidasi localizzata a livello della membrana plasmatica, che, in condizioni normali, viene espressa principalmente in quattro tessuti del nostro organismo: nell’epitelio prostatico, a livello dei tubuli prossimali del rene, nell’intestino tenue e nel sistema nervoso centrale. Dal momento che nei pazienti affetti da neoplasia prostatica il PSMA è espresso sulla superficie delle cellule tumorali in maniera molto marcata, con un valore 1000 volte superiore rispetto al livello fisiologico, esso è considerato un marker ideale per evidenziare le cellule tumorali attraverso studi di imaging, infatti grazie all’uso di inibitori del PSMA marcati con radioisotopi è possibile individuare con precisione la presenza e la sede del tumore. Nella presente tesi sono state studiate le modalità di binding al PSMA di tre inibitori fluorurati ampiamente utilizzati in terapia: [18F]PSMA-1007, [18F]DCFPyL e [18F]JK- PSMA-7. I risultati ottenuti consentono di evidenziare delle differenze nell’interazione a livello molecolare fra ciascun ligando e la proteina bersaglio. Tenendo conto del polimorfismo mostrato da PSMA e dalla presenza di pazienti non-responders (con diagnosi negativa in presenza di tumore) e pazienti still-responders (con diagnosi comunque positiva, seppure a guarigione avvenuta) i dati elaborati nella presente tesi saranno utilizzati per definire la tipologia di ligando ottimale da utilizzare nella diagnostica di tumore alla prostata, in relazione alle specifiche caratteristiche del paziente.

Prostate specific membrane antigen (PSMA), also known as Glutamate carboxypeptidase II (GCPII) or NAAG peptidase is a zinc-metallopeptidase localized at the plasma membrane, and, under normal conditions, is mainly expressed in the prostatic epithelium, proximal tubules of the kidney, small intestine and central nervous system. In patients with prostate cancer, PSMA is expressed on the surface of tumor cells in a very marked way, with a value 1000 times higher than the physiological level. Thus, it is considered an ideal marker to highlight tumor cells through imaging studies. In fact, thanks to the use of PSMA inhibitors labeled with radioisotopes, it is possible to precisely identify the presence and location of the tumor. In this thesis, three fluorinated inhibitors widely used in therapy, [18F]PSMA-1007, [18F]DCFPyL and [18F]JK-PSMA-7, have been studied in their binding with PSMA. The results obtained allow to highlight, at molecular level, the differences in their interaction with the target protein. In addition, taking into account PSMA polymorphism and the presence of non-responder patients (with a negative diagnosis in the presence of cancer) and still-responder patients (with a positive diagnosis, albeit after healing), the data obtained in this thesis will be used to investigate and define the optimal ligand to be employed in the diagnosis of prostate cancer, depending on the specific genetic features of the patient.