Progettazione e sintesi di nuove 9-idrazidinilacridine con potenziale attività antimalarica

Abstract

Tra le malattie infettive causate dai parassiti del genere Plasmodium, la malaria è una delle più letali al mondo. A causa dell'elevata complessità del ciclo vitale di questi parassiti, i farmaci antimalarici stanno incontrando crescente farmacoresistenza (principalmente da parte del Plasmodium falciparum), rendendo necessari farmaci antimalarici nuovi, sicuri ed efficaci. Una strategia veloce e a basso costo per accelerare lo sviluppo di nuovi antimalarici consiste nel riutilizzare i farmacofori dei farmaci in uso clinico. La chinacrina, un composto acridinico, è stato il primo farmaco antimalarico sintetico, potente schizonticida ematico, ma dotato di gravi effetti collaterali. Per tale motivo negli ultimi 20 anni è servita come modello per lo sviluppo di composti antimalarici più efficaci e sicuri. Sulla base di questa linea di ricerca ho progettato e sintetizzato una piccola libreria di nuovi derivati acridinici recanti in posizione 9 un gruppo idrazinico sostituito con una catena alchilica di crescente lunghezza e portante come nucleo terminale un benzotriazolo, eterociclo aromatico presente in diversi composti dotati di interessanti attività biologiche tra cui antibatteriche e antiparassitarie. Per la sintesi dei nuovi derivati ho dapprima preparato gli N-alchil esteri del benzotriazolo, separato gli isomeri posizionali e li ho trasformati nei corrispondenti idrazoni. Infine, la reazione tra la 2,9-dicloro-6-metossiacridina e gli idrazoni, in presenza di fenolo e senza solvente, porta ai composti finali. Tutti i nuovi composti sono caratterizzati tramite punto di fusione, analisi elementare e spettri NMR. Verranno eseguiti saggi su ceppi clorochino-sensibili e clorochino-resistenti di Plasmodium falciparum per verificare l’attività biologica e la citotossicità dei nuovi composti. Infine, si potranno stabilire relazioni struttura-attività utili a progettare composti dotati di migliore attività.

Among the infectious diseases caused by parasites of the genus Plasmodium, malaria is one of the deadliest in the world. Due to the highly complex life cycle of these parasites, antimalarial drugs are encountering increasing drug resistance (mainly from Plasmodium falciparum), necessitating new, safe and effective antimalarial drugs. A quick and low-cost strategy to accelerate the development of new antimalarials is to reuse the pharmacophores of drugs in clinical use. Quinacrine, an acridine compound, was the first synthetic antimalarial drug, a potent blood schizonticide, but endowed with serious side effects. For this reason, it has served as a model for the development of more effective and safer antimalarial compounds for the past 20 years. On the basis of this line of research I have designed and synthesized a small library of new acridine derivatives bearing in position 9 a hydrazine group substituted with an alkyl chain of increasing length and bearing a benzotriazole as terminal nucleus, an aromatic heterocycle present in various compounds endowed with interesting biological activities including antibacterial and antiparasitic. For the synthesis of the new derivatives I first prepared the N-alkyl esters of benzotriazole, separated the positional isomers and transformed them into the corresponding hydrazones. Finally, the reaction between 2,9-dichloro-6-methoxyacridine and hydrazones, in the presence of phenol and without solvent, leads to the final compounds. All new compounds are characterized by melting point, elemental analysis and NMR spectra. Assays will be performed on chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant strains of Plasmodium falciparum to verify the biological activity and cytotoxicity of the new compounds. Finally, it will be possible to establish structure-activity relationships useful for designing compounds with better activity.