Ematopoiesi clonale: l'analisi del landscape biologico come strategia per la scelta terapeutica ottimale nei pazienti affetti da Mieloma Multiplo.

Abstract

Introduzione: Recenti studi hanno identificato nel sangue di persone anziane, la presenza di mutazioni somatiche in cellule ematopoietiche, una condizione chiamata ematopoiesi clonale di significato indeterminato (CHIP). La presenza di cloni CHIP è stata documentata anche nel Mieloma Multiplo (MM) con un outcome peggiore. Obbiettivo: Abbiamo valutato la presenza di CHIP al momento della diagnosi e dopo 12 mesi di trattamento in pz affetti da MM, concentrandoci sul suo rapporto con la prognosi e gli eventi cardiovascolari. Metodi: è stato analizzato il sangue periferico (PB) di 65 pazienti NDMM mediante sequenziamento NGS utilizzando un pannello di 36 geni correlati a CHIP. Le mutazioni somatiche selezionate e i loro VAF sono stati correlati con parametri demografici e clinici, inclusi età, sesso, stadio R-ISS, esiti e insorgenza di eventi avversi con particolare attenzione agli eventi cardiovascolari. Sono state eseguite le stesse analisi dopo 12 mesi di terapia. Risultati: Mutazioni somatiche sono state rilevate nel 46% dei pazienti con MM. Il gene più frequentemente mutato era DNMT3A. La maggior parte dei pz mutati mostrava 1 variante. Né la presenza di CHIP né la CHIP VAF correlano con il numero di plasmacellule clonali nel midollo osseo, escludendo una correlazione tra cloni CHIP e tumore MM. Livelli più alti di β2-microglobulina e più bassi di emoglobina sono stati misurati nei portatori di CHIP. È stata osservata una maggiore presenza di CHIP nei pazienti ad alto rischio (R-ISS 3). Tra i pazienti trattati, CHIP non influenza la risposta terapeutica. Conclusioni: È stato riscontrato che i micro-cloni nei compartimenti ematopoietici dei pazienti con MM aumentano leggermente di dimensioni e rimangono abbastanza stabili in termini di tipo di geni mutati durante l'evoluzione della malattia, suggerendo così che il landscape biologico non è influenzato da una terapia specifica. D'altra parte, la presenza di questi cloni, correla con una malattia più aggressiva.

Introduction: Recent studies have identified in the blood of elderly people, the presence of somatic mutations in hematopoietic cells, a condition called clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP). The presence of CHIP clones has also been documented in Multiple Myeloma (MM) with a worse outcome. Objective: We evaluated the presence of CHIP at the time of diagnosis and after 12 months of treatment in MM-affected patients, focusing on its relationship with prognosis and cardiovascular events. Methods: Peripheral blood (PB) of 65 NDMM patients was analysed by NGS sequencing using a 36-gene panel related to CHIP. The selected somatic mutations and their VAF have been correlated with demographic and clinical parameters, including age, sex, R-ISS stage, outcomes and occurrence of adverse events with a focus on cardiovascular events. The same tests were performed after 12 months of therapy. Results: Somatic mutations were detected in 46% of patients with MM. The most frequently mutated gene was DNMT3A. Most of the mutated pz showed 1 variant. Neither the presence of CHIP nor the VAF CHIP correlates with the number of clonal plasma cells in the bone marrow, excluding a correlation between CHIP clones and MM tumor. Higher levels of β2-microglobulin and lower levels of hemoglobin were measured in CHIP carriers. Increased presence of CHIP has been observed in high-risk patients (R-ISS 3). Among treated patients, CHIP does not affect the therapeutic response. Conclusions: It was found that micro-clones in hematopoietic compartments of patients with MM slightly increase in size and remain fairly stable in terms of the type of genes changed during the evolution of the disease, thus suggesting that the biological landscape is not affected by a specific therapy. On the other hand, the presence of these clones correlates with a more aggressive disease.