Progettazione e sintesi di nuove 4-idrazidinilchinoline con attività antimalarica

Abstract

La chinolina, struttura molto utilizzata nella chimica farmaceutica, è associata ad una moltitudine di attività biologiche. Soprattutto nella ricerca antimalarica, la chinolina ha svolto (e svolge tuttora) un ruolo centrale, dando origine allo sviluppo di una serie di farmaci. La malaria colpisce ancora milioni di persone ogni anno, indicando la necessità di nuove terapie. I derivati chinolinici hanno una lunga storia come agenti antimalarici, ma i consolidati farmaci antimalarici contenenti questa struttura stanno affrontando una diffusa resistenza del parassita. Tuttavia, come evidenziato da un elevato numero di recenti pubblicazioni, sono ancora di grande valore per possibili sviluppi futuri. In questa Tesi, viene fornita una panoramica della recente letteratura dei composti contenenti chinolina come agenti antimalarici. Prendendo spunto da alcune recenti serie di composti ho progettato e sintetizzato una piccola libreria di nuovi derivati chinolinici recanti in posizione 4 un gruppo idrazidico sostituito con una catena alchilica di crescente lunghezza e portante come nucleo terminale un benzotriazolo, eterociclo aromatico presente in diversi composti dotati di interessanti attività biologiche tra cui antibatteriche, antivirali e antiparassitarie. Per la sintesi dei nuovi derivati ho preparato gli N-alchil esteri del benzotriazolo, separato gli isomeri posizionali e li ho trasformati nelle corrispondenti idrazidi. Infine la reazione tra 4,7-diclorochinolina e le idrazidi porta ai composti finali sottoforma di cloridrati. Tutti i nuovi composti sono caratterizzati tramite punto di fusione, analisi elementare e spettri NMR. I primi saggi su ceppi clorochino-sensibili e clorochino-resistenti di Plasmodium falciparum mostrano moderata attività che, in alcuni casi si mantiene anche sul ceppo clorochino-resistente, giustificando la sintesi di altri derivati caratterizzati da alcune variazioni strutturali per poter definire dettagliate relazioni struttura-attività.

Quinoline, a structure widely used in pharmaceutical chemistry, is associated with a multitude of biological activities. Especially in antimalarial research, quinoline has played (and still plays) a central role, giving rise to the development of a series of drugs. Malaria still affects millions of people each year, indicating a need for new therapies. Quinoline derivatives have a long history as antimalarial agents, but well-established antimalarial drugs containing this structure are facing widespread parasite resistance. However, as evidenced by a large number of recent publications, they are still of great value for possible future developments. In this Thesis, an overview of the recent literature of quinoline-containing compounds as antimalarial agents is provided. Inspired by some recent series of compounds, I have designed and synthesized a small library of new quinoline derivatives bearing in position 4 a hydrazine group substituted with an alkyl chain of increasing length and bearing a benzotriazole as terminal nucleus, an aromatic heterocycle present in various compounds having interesting biological activities including antibacterial, antiviral and antiparasitic. For the synthesis of the new derivatives, I first prepared the N-alkyl esters of benzotriazole, separated the positional isomers and transformed them into the corresponding hydrazides. Finally, the reaction between 4,7-dichloroquinoline and the hydrazides leads to the final compounds as hydrochlorides. All new compounds are characterized by melting point, elemental analysis and NMR spectra. The first tests on chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant strains of Plasmodium falciparum show moderate activity which, in some cases, is also maintained against the chloroquine-resistant strain, justifying the synthesis of other derivatives characterized by some structural variations in order to define detailed structure-activity relantioships.