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Studi computazionali nella progettazione razionale di correttori di tipo II per fibrosi cistica

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tesi23942444.pdf (3.209Mb)
Author
Giudici, Giacomo <1996>
Date
2023-05-10
Data available
2023-05-18
Abstract
La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica recessiva comune e letale tra i caucasici. F508del-CFTR rappresenta la mutazione più frequente che determina la malattia coinvolgendo diversi organi e portando a infezioni e complicazioni a livello polmonare, talvolta con esito letale. Nonostante gli attuali passi avanti nel contesto della terapia personalizzata, alcune mutazioni di CFTR sono ad oggi prive di un opportuno trattamento terapeutico. Combinazioni di varie classi di modulatori di CFTR rappresentano ad oggi una strategia interessante per contrastare la malattia. Tra queste, la ricerca di nuovi modulatori di classe II di CFTR, capaci di interagire con il dominio NBD2 della proteina, è ritenuta un promettente scenario per mettere a punto nuove combinazioni di farmaci da adoperare in terapia verso svariate mutazioni. In base al composto di riferimento FCG, attivo a livello di NBD2, in questa tesi vengono proposti ulteriori analoghi ottenuti mediante modellistica molecolare, applicando inizialmente studi di docking di analoghi di Corr-4a, modulatore di riferimento per tiazoli e bitiazoli. I risultati ottenuti hanno consentito di ottenere nuovi derivati con efficace attività di recupero di CFTR quando somministrati in combinazione con VX809/VX661-VX445.
 
Cystic fibrosis (CF) is the most common lethal genetic recessive disorder among Caucasians. The most frequent mutation F508del-CFTR affects multiple organs; infections and complications in the lung lead to death. Despite of recent advances in precision medicines for CF patients, many other CFTR mutants have not been fully characterized and lack effective therapies. Combinations of different kind of modulators represent a promising approach to contrast CF. In this context, the search od novel CFTR class II correctors targeting the CFTR NBD2 domain opens a fascinating scenario for the development of new combined therapies to correct different CFTR mutations. Based on the in-house thiazole corrector FCG as NBD2-targeting modulator, herein further analogues had been designed via molecular modeling studies, applying initially molecular docking studies involving bitiazoles and thiazoles such as the known corrector Corr-4a. The results led to the discovery of new promising class II CFTR modulators whose efficacy have been demonstrated when combined with the VX809/VX661-VX445 correctors.
 
Type
info:eu-repo/semantics/masterThesis
Collections
  • Laurea Magistrale [5659]
URI
https://unire.unige.it/handle/123456789/5522
Metadata
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