Eccitotossicità glutammatergica nell’ischemia cerebrale

Abstract

L’ischemia cerebrale, che può essere distinta in focale o globale, rappresenta una delle principali cause di mortalità a livello mondiale, ed è causata da una diminuzione o cessazione del flusso sanguigno ad una parte o a tutto il cervello. A causa di ciò, si instaurano tutta una serie di processi cellulari dovuti ad un insufficiente apporto di glucosio e ossigeno, fondamentali per la sopravvivenza delle cellule, che culminano nella morte soprattutto, ma non esclusivamente, dei neuroni. Attraverso l’utilizzo di modelli preclinici, in vitro e in vivo, è stato possibile studiare i diversi meccanismi che portano al danno cellulare; tra questi sicuramente quello che ha un ruolo fondamentale nella morte neuronale indotta dall’ischemia cerebrale, è l’eccitotossicità glutammatergica. L’eccitotossicità è una condizione in cui si ha un’alterazione dei processi fisiologici alla base della neurotrasmissione glutammatergica che causano una patologica sovrastimolazione dei suoi recettori, sia ionotropi sia metabotropi. Questo è dovuto a un eccessivo rilascio di glutammato, a livello sinaptico, da parte non solo dei neuroni ma anche degli astrociti, oligodendrociti e microglia, a cui si associa una ridotta funzionalità dei meccanismi di ricaptazione del neurotrasmettitore. L’iperattivazione dei recettori glutammatergici porta ad un massiccio afflusso di ioni Ca2+, determinando l’instaurarsi di processi patologici, tra i quali tossicità mitocondriale, stress ossidativo, attivazione eccessiva di fosfolipasi e proteasi calcio-dipendenti e danni al DNA che culminano nella morte cellulare. Moltissime ricerche hanno posto l’attenzione proprio su questo processo con il tentativo di sviluppare terapie farmacologiche e non che, agendo a monte e/o a valle della cascata patologica eccitotossica, possono portare ad una diminuzione del danno neuronale e aumentare la sopravvivenza delle cellule nervose.

Cerebral ischemia, whether focal or global, represents one of the leading causes of mortality worldwide, and is caused by a decrease or cessation of cerebral blood flow. Because of this, a whole series of cellular processes are set up due to insufficient glucose and oxygen supply, essential for cell survival, culminating in the death above all, but not exclusively, of neurons. By developing in vitro and in vivo preclinical models of cerebral ischemia, it has been possible to study the mechanisms that lead to cellular damage; among these, the one that certainly plays a key role in the ischemia-induced neuronal death is glutamatergic excitotoxicity. Excitotoxicity is a condition in which there is an alteration of the physiological processes underlying glutamatergic neurotransmission that cause pathological overstimulation of its ionotropic and metabotropic receptors. This is due to excessive glutamate release at the synaptic level from neurons, as well as from astrocytes, oligodendrocytes and microglia, which is associated with a reduction in the mechanisms of glutamate reuptake. The hyperactivation of glutamatergic receptors, in turn, leads to a massive influx of Ca2+ ions, resulting in the triggering of pathological processes, including mitochondrial toxicity, oxidative stress, abnormal activation of calcium-dependent phospholipases and proteases, and DNA damage, culminating in cell death. A large number of studies have focused their attention on this process with the attempt to develop pharmacological and non-pharmacological therapies that, by acting upstream and/or downstream of the excitotoxic pathocascade, can lead to decreased damage and increased neuronal survival.