Sintesi di composti pirazolici N1 sostituiti come potenziali agenti antitumorali

Abstract

Il nucleo pirazolico è noto da tempo come scaffold privilegiato nella sintesi di composti biologicamente attivi. Tra i numerosi derivati pirazolici sviluppati come potenziali farmaci, sono risultati di grande interesse quelli caratterizzati da una funzione ureica direttamente collegata al pirazolo. L’inserimento della porzione ureica sul nucleo del pirazolo in posizione 3, 4 o 5 è risultato efficace in quanto ha evidenziato come le pirazolil-uree mostrino un ampio spettro di proprietà farmacologiche quali antibatteriche, antiparassitarie, antinfiammatorie e, soprattutto, antitumorali. Alcune 5-pirazolil-uree, sintetizzate recentemente dal gruppo di ricerca in cui ho svolto la presente tesi, sono state studiate come composti in grado di interferire con la migrazione dei neutrofili e di inibire l’angiogenesi. Sulla base di questi interessanti risultati farmacologici, si è pensato di modificare la struttura di queste molecole al fine di aumentare le conoscenze SAR ed ottenere agenti antitumorali possibilmente più attivi. Sono quindi state progettate e sintetizzate nuove pirazolil-uree, argomento della presente tesi sperimentale, allungando la catena idrossialchilica presente sull’N1 del pirazolo ed introducendo diversi sostituenti alogenati sull’anello benzenico dell’urea. Tra i nuovi composti, alcuni hanno mostrato significativa attività antiproliferativa negli studi biologici, confermando i risultati attesi e aprendo nuovi scenari di ricerca.

The pyrazole nucleus is known as a privileged scaffold in the synthesis of biologically active compounds. Among the numerous pyrazole derivatives developed as potential drugs, those characterized by a urea function directly linked to pyrazole nucleus are very interesting. The insertion of the urea on the pyrazole nucleus in position 3, 4 or 5 gave compounds a wide range of pharmacological properties, such as antibacterial, antiparasitic, anti-inflammatory and, above all, anticancer. Some 5-pyrazolyl-ureas, recently synthesized by the research group in which I carried out this experimental thesis, have been studied as compounds able to interfere with neutrophils migration and to inhibit angiogenesis. Based on these interesting pharmacological results, the focus of this thesis is to modify the structure of these molecules in order to increase SAR knowledge and to possibly obtain more active anticancer agents. Therefore, I was involved in the design and the synthesis of new pyrazolyl-ureas, characterized by a more embedded hydroxyalkyl chain on the N1 of pyrazole and by different halogenated substituents on the urea benzene ring. Among the new compounds, some have shown significant antiproliferative activity in biological studies, confirming the expected results.