La somministrazione acuta di ketamina blocca l’eccessivo rilascio di glutammato nella corteccia prefrontale in un modello animale di stress post-traumatico.

Abstract

Lo stress rappresenta uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di disordini mentali, incluso il disordine post-traumatico da stress (PTSD). Recentemente, sono stati evidenziati gli effetti dello stress sul sistema eccitatorio glutammatergico nella corteccia prefrontale (PFC). In questa tesi, sono stati valutati gli effetti della somministrazione di una singola dose sub-anestetica di ketamina (10mg/kg) sulla trasmissione glutammatergica nella PFC di ratti sottoposti a stress acuto (FS). Inoltre, sono stati studiati gli effetti del trattamento farmacologico acuto sulla arborizzazione dendritica neuronale e sul comportamento depressivo, ansioso e di estinzione della paura. I risultati hanno mostrato che la ketamina, mentre induce un aumento del rilascio di glutammato (GLU) nei ratti naive, blocca l’aumento di GLU indotto dallo stress se somministrata 24 o 72 h prima o 6 h dopo lo stimolo stressante. In accordo, la ketamina somministrata 6 h dopo lo stress ripristina la retrazione dei dendriti apicali dei neuroni piramidali nella PFC e facilita l’estinzione della paura contestuale. Questi dati mostrano come la ketamina sia capace di ristabilire rapidamente l’omeostasi sinaptica, riportando il rilascio di GLU ai livelli del controllo, di rimodellare la morfologia neuronale e favorire l’estinzione della paura in animali sottoposti a FS, in linea con studi precedenti che suggerivano la ketamina come un valido approccio terapeutico nel PTSD.

Stress represents a major risk factor for psychiatric disorders, including post-traumatic stress disorder (PTSD). Recently, we dissected the destabilizing effects of acute stress on the excitatory glutamate system in the prefrontal cortex (PFC). In this thesis, the effects of single sub-anesthetic administration of ketamine (10 mg/kg) on glutamate transmission in the PFC of footshock (FS)-stressed rats has been assessed. Moreover, drug effects on dendritic arborization, and in depressive, anxious, and fear extinction behaviors have been analyzed. Results showed that ketamine, while inducing a mild increase of glutamate release in the PFC of naïve rats, blocked the acute stress-induced enhancement of glutamate release when administered 24 or 72 h before or 6 h after FS. Accordingly, ketamine injection 6 h after FS was found to rescue apical dendritic retraction of pyramidal neurons induced by acute stress in PL-PFC and facilitated contextual fear extinction. These data show rapid effects of ketamine in re-establishing synaptic homeostasis, by restoring glutamate release, in remodeling of dendrites and rescuing fear extinction behaviour in animals subjected to acute FS, in line with previous studies suggesting a therapeutic action of the drug in PTSD models.