Nuovi derivati imidazolici quali potenziali inibitori delle fosfodiesterasi 4D (PDE4D)

Abstract

Lo scopo del presente elaborato sono la progettazione e la sintesi di nuovi inibitori delle fosfodiesterasi 4 (PDE4Is) maggiormente selettivi per le isoforme PDE4D. Numerosi studi hanno dimostrato che le PDE4D sono altamente espresse nel sistema nervoso centrale, in particolare nella regione CA1 dell’ippocampo. Di conseguenza è stato possibile comprendere il loro ruolo chiave nei processi cognitivi, di apprendimento e di consolidamento della memoria ed ipotizzare l’impiego di PDE4DI quale valido e innovativo approccio terapeutico per il trattamento della neuroinfiammazione, componente essenziale di diverse patologie neurodegenerative. Il gruppo di ricerca in cui ho svolto la mia tesi sperimentale negli ultimi 20 anni si è concentrato sulla progettazione e la sintesi di inibitori selettivi per le PDE4D (PDE4DIs). Nel dettaglio questo lavoro di ricerca ha portato alla sintesi di circa 200 molecole (definite composti GEBR, GEBR library), caratterizzate da un nucleo catecolico sostituito, caratteristico del Rolipram e dei suoi analoghi, legato ad un gruppo amminico o ammidico tramite diversi tipi di linkers. Argomento di questa tesi è stata la sintesi di nuovi composti in cui l’anello pirazolico, posto tra il catecolo e il linker, dei derivati sintetizzati in precedenza è stato sostituito con un anello imidazolico, al fine di verificare se lo spostamento dell’atomo di azoto nell’eterociclo possa modificare l’interazione con il sito catalitico dell’enzima. Tutti i nuovi composti sintetizzati sono stati sottoposti a studi di cristallografia, mentre gli studi biologici in vitro sono ancora in fase di elaborazione.

The aim of this thesis are the design and the synthesis of new phosphodiesterase 4 inhibitors (PDE4Is), in particular selective for PDE4D isoforms. Has been largely demonstrated that PDE4Ds are highly expressed in the central nervous system, particularly in the CA1 region of the hippocampus. Consequently, PDE4D enzymes have key role in cognitive, learning and memory consolidation processes, representing a valid therapeutic approach for the treatment of neuroinflammation, an essential component of various neurodegenerative diseases. The research group in which I have carried out my experimental thesis, in the past 20 years, has been involved in the design and synthesis of selective PDE4D inhibitors (PDE4DIs). In detail, about 200 molecules (defined GEBR compounds, GEBR library) have been synthesized; GEBR library is characterized by a substituted catechol nucleus, characteristic of Rolipram and its analogues, linked to an amino or amide group through different types of linkers. In the new synthesized compounds (topic of this thesis) the pyrazole ring, placed between the catechol and the linker, of the previously synthesized compounds has been replaced with an imidazole one, in order to verify if the displacement of the nitrogen atom in the heterocycle could modify the interaction with the enzyme catalytic site. Crystallographic studies, as well as biological investigation, are in progress.