Analisi dell'efficacia in vitro di octreotide e cabergolina in tumori ipofisari GH- e GH/PRL- secernenti

Abstract

Contesto: La cabergolina (CAB), dopamino agonista con attività selettiva per il recettore tipo 2 (D2R), è un farmaco che viene impiegato come terapia off-label per il trattamento dell’acromegalia. La terapia di prima linea è oggi invece rappresentata dagli analoghi della somatostatina di prima generazione, come l'octreotide (OCT), che mostrano affinità preferenziale per il recettore somatostatinergico di tipo 2 (SST2). Obiettivo: Confrontare l’efficacia di OCT e CAB nell'inibire la secrezione dell'ormone della crescita (GH) in colture primarie di tumori secernenti GH e GH+PRL. Indagare il ruolo dell'espressione mRNA dei recettori della somatostatina (SST) e del D2R nella risposta ai trattamenti in vitro. Materiali e metodi: Sono state testate 23 colture primarie (OCT e CAB per 72 ore, dosaggio 10 nM) ottenute da pazienti acromegalici sottoposti a neurochirurgia presso l’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino (Genova) e l'Erasmus Medical Center (Rotterdam, Paesi Bassi). Risultati: OCT ha mostrato una tendenza verso una maggiore efficacia rispetto a CAB (riduzione secrezione GH -39.5% vs. -32.5%, p=0.079). L'effetto dei due farmaci era sovrapponibile nei tumori co-secernenti GH e PRL (-42.1% vs. -44.8%), dove SST1 e D2R era maggiormente espressi rispetto ai tumori secernenti solo GH (p=0.020 e p=0.026). OCT è stato più efficace di CAB in 8/23 colture, mentre CAB è stata più efficace di OCT in 3/23 (gruppo CAB+). Nei tumori CAB+, l'espressione di SST1 era maggiore rispetto agli altri gruppi (p=0.034). All' analisi con curva ROC, SST1 e D2R erano in grado di discriminare tra tumori secernenti GH e co-secernenti GH+PRL (AUC 0.856, p=0.013; AUC 0.822, p=0.024). SST1 è stato il miglior predittore di risposta a CAB (riduzione del GH ≥50%, AUC 0.913, p=0.006; sensibilità 80%, specificità 94%). Conclusioni: In vitro OCT è più efficace del 5-10% rispetto a CAB. L'espressione di SST1 può rappresentare un buon marcatore di tumori co-secernenti GH+PRL con ottima risposta.

Context: Cabergoline (CAB) is an off-label medical therapy for acromegaly, overshadowed by first-generation somatostatin receptor ligands, e.g. octreotide (OCT). Objective: Head-to-head comparison between OCT and CAB in inhibiting growth hormone (GH) secretion in primary cultures of GH- and GH+PRL-secreting tumors. To investigate the role of somatostatin (SST) and dopamine type 2 (D2R) receptor expression in driving the response to treatments in vitro. Design: To evaluate the antisecretory effect of OCT and CAB, together with receptor mRNA expression, in 23 tumor cultures. Setting and Patients: Acromegaly patients referred for neurosurgery to the IRCCS Ospedale Policlinico San Martino (Genova, Itlay) and the Erasmus Medical Center (Rotterdam, The Netherlands). Interventions: 72-hour OCT and CAB treatment (10 nM). Main Outcome Measures: GH and PRL concentrations in cell culture media. Results: OCT showed a trend towards a higher efficacy compared with CAB (GH decrease -39.5% vs. -32.5%, p=0.079). The effect of the two drugs were superimposable in GH+PRL co-secreting tumors (-42.1% vs. -44.8%), where SST1 and D2R had a higher expression compared to the pure GH-secreting ones (p=0.020 and p=0.026). OCT was more potent than CAB in 8/23 cultures, while CAB was more effective than OCT in 3/23 (CAB+ group). In CAB+ tumors, SST1 expression was higher compared to the other groups (p=0.034). At ROC curve analysis, SST1 and D2R discriminated between GH and GH+PRL co-secretion (AUC 0.856, p=0.013; AUC 0.822, p=0.024). SST1 was the best predictor of CAB response (≥50% GH reduction, AUC 0.913, p=0.006; 80% sensibility, 94% specificity). Conclusions: OCT is 5-10% more effective than CAB in vitro. SST1 mRNA expression can represent a reliable marker of GH+PRL co-secreting tumors showing a preferential response to CAB treatment.