Sintesi di spiro-derivati del cicloguanile quali inibitori della pteridina reduttasi 1 (PTR1) di Trypanosoma Brucei

Abstract

Le Malattie Tropicali Neglette sono un gruppo eterogeneo di malattie causate da una varietà di agenti patogeni, tra cui i protozoi. Tra quest’ultimi il Trypanosoma brucei gambiense e il Trypanosoma cruzi sono gli agenti eziologici rispettivamente della malattia del sonno (Tripanosomiasi africana) e del morbo di chagas (Tripanosomiasi americana). Entrambe le malattie presentano un decorso invalidante che può portare in diversi casi alla morte dell’individuo. Ad oggi, i farmaci utilizzati per la cura di queste patologie presentano diversi limiti, ad esempio sono altamente tossici, poco efficaci ed in genere il parassita riesce a sviluppare resistenza nei loro confronti. Nel presente lavoro di tesi sono stati sintetizzati nuovi analoghi del farmaco antimalarico cicloguanile per valutare come la presenza di sostituenti ingombranti possa influenzarne la capacità di interazione nei confronti dell’enzima bersaglio pteridina reduttasi (PTR1). L’intento è stato quello di individuare nuove molecole caratterizzate da un miglior profilo di efficacia e di sicurezza nei successivi saggi cellulari.

Neglected Tropical Diseases are a heterogeneous group of diseases caused by a variety of pathogens, including protozoa. Among these, Trypanosoma brucei gambiense and Trypanosoma cruzi are the etiological agents respectively of sleeping sickness (African trypanosomiasis) and chagas disease (American trypanosomiasis). Both diseases have a disabling course that can lead in several cases to the death of the patient. To date, the drugs used for the therapy of these diseases have several limitations, for example they are highly toxic, not very effective and generally the parasite develops resistance against them. In the present thesis work, new cycloguanil analogues have been synthesized to evaluate how the presence of bulky substituents may influence their interaction with target enzyme pteridine reductase (PTR1). The intent has been to identify new molecules characterized by a better efficacy and safety profile in the successive cellular tests.