Progettazione e sintesi di nuovi derivati cumarinici con potenziale attività antiproliferativa

Abstract

Il cancro continua ad essere una delle malattie più gravi che minacciano la vita. Il tasso di mortalità legato ai tumori a livello globale è allarmante a causa della scarsa capacità di prevenzione, diagnosi e mancanza di trattamenti efficaci. Nel campo della chemioterapia, la ricerca si è indirizzata verso lo studio di composti eterociclici di sintesi o verso lo studio di composti di origine naturale e loro derivati. Molti composti naturali, caratterizzati dalla struttura cumarinica, sono dotati di eccezionale profilo antitumorale. Negli ultimi anni sono stati preparati molti derivati della cumarina che agiscono attraverso diversi meccanismi d'azione (agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi, antagonisti ormonali, inibitori dell'angiogenesi, agenti antimitotici, induttori dell'apoptosi, inibitori dell’anidrasi carbonica umana, inibitori della telomerasi). Nel gruppo di ricerca in cui ho svolto la tesi sono stati sintetizzati diversi idrazoni, preparati a partire da eterocicli azotati ed aldeidi vanillino-derivate, che hanno mostrato interessante attività antiproliferativa. Applicando una progettazione a frammenti ho preparato una piccola libreria di derivati cumarinici che presentano in posizione 3 un gruppo idrazidico utilizzato per la sintesi di idrazoni di alcune aldeidi vanillino-derivate. Tutti i composti interemedi necessari e i prodotti finali sono stati ottenuti, in genere, in alte rese e sono stati caratterizzati tramite punto di fusione, analisi elementare e 1H-NMR. I composti sono stati inviati per uno screening generale (60 linee cellulari tumorali) al NCI. I risultati di questa prima classe di derivati potrà confermare la validità dell’approccio seguito e dare eventuali informazioni per la progettazione e sintesi di nuovi composti cumarinici dotati di maggiore attività.

Cancer continues to be a one of the most serious life threatening diseases. The global cancer-related death rate is alarming due to the poor ability to effectively prevent, diagnose and to lack of efficient therapeutic treatments. In the chemotherapy, research has been directed towards the study of synthetic heterocyclic compounds or towards the study of natural compounds and their derivatives. Many natural compounds, characterized by the coumarin structure, have an outstanding anticancer profile. In recent years, many coumarin derivatives have been prepared which act through different mechanisms of action (alkylating agents, topoisomerase inhibitors, hormone antagonists, angiogenesis inhibitors, antimitotic agents, apoptosis inducers, human carbonic anhydrase inhibitors, inhibitors of telomerase). In the research group in which I carried out the thesis, various hydrazones were synthesized, prepared starting from nitrogenous heterocycles and vanillin-derived aldehydes, which showed interesting antiproliferative activity. Applying a fragment design I have prepared a small library of coumarin derivatives which present in position 3 a hydrazide group used for the synthesis of hydrazones of some vanillin-derived aldehydes. All necessary intermediate compounds and final products were generally obtained in high yields and characterized by melting point, elemental analysis and 1H-NMR. The compounds were sent for general screening (60 tumor cellular lines) to the NCI. The results of this first class of derivatives will confirm the validity of the followed approach and provide any information for the design and synthesis of new coumarin compounds endowed with increased antiproliferative activity.