Inibitori delle fosfodiesterasi 4D (PDE4D): procedura sintetica su larga scala

Abstract

Le fosfodiesterasi 4 (PDE4) svolgono un ruolo fondamentale nel SNC poiché sono espresse in diverse regioni cerebrali coinvolte nella neuroplasticità e nella neuroinfiammazione. Per questi motivi gli inibitori delle PDE4 sono molto promettenti come potenziali nuovi farmaci per numerose patologie del SNC. Studi recenti hanno poi messo in evidenza che l’isoforma D delle PDE4, essendo presente a livello ippocampale, è molto importante sia nella formazione della memoria, sia nell’induzione e mantenimento della memoria a lungo termine (LTP, long term potentiation). Sulla base di queste osservazioni è iniziata la ricerca di inibitori selettivi delle PDE4D utili nel trattamento dei disturbi della memoria; in molti casi purtroppo, tali composti si sono rivelati non privi di effetti collaterali, in particolare emesi e sedazione. Negli ultimi 20 anni, il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi di ricerca si è occupato della progettazione e della sintesi di inibitori selettivi delle PDE4D. In particolare, il composto denominato GEBR-32a si è rivelato in grado di inibire selettivamente l’isoforma PD4D3, senza manifestare effetti collaterali in vivo. Scopo di questa tesi sperimentale è stata quindi la sintesi in larga scala (alcuni grammi) di GEBR-32a da sottoporre a successiva separazione chirale e la sintesi di circa 300 mg ciascuno di altri due composti della GEBR library (GEBR-20b e GEBR-11b) che avevano dato buoni risultati nei test enzimatici sulla PDE4D3 (IC50 = 4.84 μM e 0.19 μM rispettivamente), ma la cui azione biologica né su cellule, né in animali era mai stata investigata.

Phosphodiesterases 4 type (PDE4s) play a pivotal role in the central nervous system (CNS) because they can be found in different brain regions involved in neuroplasticity and neuroinflammation. For this reason, PDE4 inhibitors (PDE4Is) are considered promising new drugs useful in various CNS pathologies. Recent studies showed that the PDE4D isoform, located in the hippocampal region, is essential for the memory formation process and for the development and the conservation of long-term memory (LTP, long term potentiation). Keeping that in mind, the research focused on the design of selective PDE4DIs for the treatment of memory deficits; unfortunately, those compounds usually have side effects, such as emesis and sedation. During the last 20 years, the research group in which I carried out my research thesis has been involved in the design and synthesis of selective PDE4DIs. More specifically, the compound named GEBR-32a was able to selectively inhibit the PDE4D3 isoform, without in vivo side effects. The goal of this experimental thesis is the large scale synthetic procedure (some grams) of GEBR-32a, on which a chiral separation is consequently performed, and about 300 milligrams each of GEBR-20b and GEBR-11b, two other compounds of the GEBR library that showed good results in enzymatic assays on PDE4D3 (IC50 = 4.84 μM e 0.19 μM respectively), but whose biological activity was never tested on cells or animals.