Sintesi e valutazione biologica di inibitori di Src utilizzabili in modelli preclinici di glioblastoma

Abstract

Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore maligno più letale tra quelli che colpiscono il sistema nervoso centrale (SNC). L’anomala attivazione delle tirosina chinasi (TK) causa una iperattivazione della cascata di attivazione a valle che coinvolge anche le TK non recettoriali Src e Abl. La sovra regolazione di Src promuove la proliferazione e la migrazione delle cellule ed è collegata alla progressione del tumore, alla neo angiogenesi e metastatizzazione. Tra le molecole identificate come inibitori di Src e attive sul GBM, si può annoverare il composto SI221. SI221 è stato sintetizzato dal gruppo di ricerca dove ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale e ha mostrato una migliore stabilità metabolica e maggior capacità di passare la barriera ematoencefalica (BEE), rispetto ad altre molecole noti inibitori di Src, quale PP2. Sulla base di questi risultati, il gruppo di ricerca ha pensato di intraprendere un nuovo progetto volto alla scoperta di nuovi inibitori di Src e Abl con maggiore attività di SI221 sul GBM. In particolare, si è partiti da molecole di precedente sintesi attive come inibitori di Src e non ancora valutate per il trattamento del GBM per progettare una nuova serie di composti potenzialmente attivi verso questo tumore. Tra questi, oggetto della mia tesi sperimentale di laurea sono i composti 11a-d. I composti da me sintetizzati sono stati inviati al Dott. Maga e ai suoi collaboratori dell’Istituto di Genetica Molecolare del CNR-Pavia per i saggi biologici. Dai test enzimatici effettuati i composti 11a,b sono risultati i più attivi e meritano ulteriori approfondimenti e sviluppi.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the deadliest malignant tumor affecting the central nervous system (SNC). The abnormal activation of tyrosine Kinases (TKs) causes a hyperactivation of the downstream activation cascade which also involves the non-receptor TKs Src and Abl. The upregulation of Src promotes cell proliferation and migration and is linked to tumor progression, neo angiogenesis and metastasis. Compound SI221 can be included among the molecules identified as inhibitors of Src and active on GBM. SI221 was synthesized by the research group where i did my experimentl thesis and showed better metabolic stability and greater ability to pass the blood brain barrier (BBB), compared to other known Src inhibitor molecules, such as PP2. Based on these results, the research group decided to undertake a new project aimed at discovering new inhibitors of Src and Abl with greater activity on GBM, compared to SI221. In particular, we started from previously synthesized molecules active as Src inhibitors and not yet evaluated for the treatment of GBM to design a new series of compounds potentially active against this tumor. Among these, the object of my experimental thesis are the compounds 11a-d. The compounds synthesized by me were sent to Dr. Maga and his collaborators of the Institute of Molecular Genetics of the CNR-Pavia for biological assays. From the enzymatic tests compounds 11a,b were found to be the most active and deserve further studies and developments.