Progettazione e sintesi di nuovi inibitori della BChE a struttura fenotiazinica

Abstract

La butirrilcolinesterasi (BChE), nota anche come colinesterasi plasmatica, è una α-glicoproteina presente in differenti tessuti, centrali e periferici, come cervello, cute, plasma e tessuto muscolare. Le funzioni fisiologiche della BChE non sono ancora completamente chiarite, anche se la letteratura suggerisce possa avere ruoli specifici nella disintossicazione e nella neurotrasmissione, sia nel cervello, dove sembra controllare certe aree e funzioni, che nella giunzione neuromuscolare, dove sembra complementare all’AChE. E’ stato recentemente dimostrato che l’attività della BChE aumenta nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer (AD) in stadio avanzato, al contrario dei livelli di AChE che diminuiscono drasticamente. Per tali motivi la BChE può essere considerata un adatto bersaglio biologico per aumentare i livelli di acetilcolina e dunque per migliorare le capacità cognitive dei pazienti affetti da AD in fase avanzata. Inoltre la colocalizzazione della BChE e delle placche di β-amiloide (Aβ) potrebbe dimostrare la probabile relazione tra BChE e decomposizione della β-amiloide. Nel lavoro di tesi prendendo come modello lo studio di docking fra etopropazina e BChE ho deciso di effettuare uno studio di docking per verificare la possibilità che alcuni derivati N-(2-feniletil)piperazinici potessero mantenere o addirittura migliorare l’attività BChE-inibitrice nanomolare presentata da precedenti derivati N-(benzil)piperazinici. Sulla base dei risultati dello studio di docking, i derivati fenotiazinici studiati mostrano valori di Ki calcolati inferiori rispetto a quello del composto di riferimento, suggerendo una migliore capacità di interagire con l’enzima. Per tale motivo ho effettuato la sintesi degli intermedi necessari ed ho ottenuto i nuovi derivati fenotiazinici che saranno sottoposti a saggi biologici per confermarne l’attività.

Butyrylcholinesterase (BChE), also known as plasma cholinesterase, is an α-glycoprotein present in different central and peripheral tissues, such as brain, skin, plasma and muscle tissue. The physiological functions of BChE are not yet fully understood, although the literature suggests it may have specific roles in detoxification and neurotransmission, both in the brain, where it seems to control certain areas and functions, and in the neuromuscular junction, where it appears to complement to AChE. It has recently been shown that the activity of BChE increases in the brains of patients affected by advanced Alzheimer's (AD), as opposed to the levels of AChE which decrease dramatically. For these reasons, BChE can be considered a suitable biological target to increase the levels of acetylcholine and therefore to improve the cognitive abilities of patients with advanced AD. Furthermore, the colocalization of BChE and β-amyloid plaques could demonstrate the probable relationship between BChE and β-amyloid decomposition. In the thesis work, taking as a model the docking study between etopropazine and BChE, I decided to carry out a docking study to verify the possibility that some N-(2-phenylethyl)piperazine derivatives could maintain or even improve the nanomolar BChE-inhibitory activity, presented by previous N-(benzyl)piperazine derivatives. Based on the results of the docking study, the phenothiazine derivatives studied show calculated Ki values lower than that of the reference compound, suggesting a better ability to interact with the enzyme. For this reason, I performed the synthesis of the intermediates and obtained the new phenothiazine derivatives that will be subjected to biological tests to confirm their activity.