APPLICAZIONE DELLE RACCOMANDAZIONI AIOM-SIF PER L’ANALISI FARMACOGENETICA DEL GENE DPYD

Abstract

Introduzione Il trattamento chemioterapico con fluoropirimidine (5-FU, capecitabina) può comportare gravi tossicità gastrointestinali ed ematologiche riconducibili principalmente a un deficit di Clearence. Il principale enzima coinvolto nel loro catabolismo è la diidropirimidina deidrogenasi (DPD) il cui gene codificante (DPYD) presenta diverse varianti alleliche associate a una ridotta attività enzimatica. Questo studio si pone l’obiettivo di prevenire le ADRs correlate al trattamento con fluoropirimidine attraverso l’implementazione delle linee guida AIOM-SIF all’interno dell’E.O. Ospedali Galliera. Casistica e Metodi Dal 2020 l’Ospedale Galliera applica le Raccomandazioni AIOM-SIF sull’analisi farmacogenetica a tutti i pazienti che necessitano di un trattamento con fluoropirimidine. I pazienti candidati all’analisi farmacogenetica sono indagati pretrattamento per le mutazioni: c.1236G>A, c.1679T>G, c.1905+1G>A, c.2194G>A e c.2846A>T. In caso di riscontro di mutazioni del gene DYPD il dosaggio personalizzato del chemioterapico è oggetto di consulenza del Farmacologo clinico, che effettua una riconciliazione terapeutica complessiva considerando l’entità delle interazioni farmaco-metaboliche dei trattamenti concomitanti. Risultati Sono stati tipizzati per mutazioni del gene DPYD 125 pz, dei quali sono risultati 105 wild type per mutazioni del gene, 16 con una mutazione DPYD*6 c.2194G>A in eterozigosi, 1 con mutazione DPYD*6 c.2194G>A in omozigosi, 1 con mutazione 1129-5923 C>G in eterozigosi e 2 con mutazione DPYD*2A c.1905+1G>A in eterozigosi. Conclusioni La combinazione fra i test farmacogenetici e la gestione multidisciplinare del paziente, finalizzata alla ricerca di buone pratiche cliniche da mettere in essere nei diversi contesti assistenziali, può rappresentare un approccio innovativo funzionale all’individuazione del miglior regime terapeutico in grado di massimizzare l’efficacia e la sicurezza di classi di farmaci in specifiche popolazioni di pazienti.

Introduction and Aim of the Study Chemotherapy treatment with fluoropyrimidines (5-FU, capecitabine) can lead to severe gastrointestinal and haematological toxicities mainly due to Clearance’s deficiency. The main enzyme involved in their catabolism is dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) whose coding gene (DPYD) has several allelic variants associated with reduced enzymatic activity. This study aims to prevent ADRs related to treatment with fluoropyrimidines through the implementation of the AIOM-SIF guidelines within the E.O. Ospedali Galliera. Case Studies and Methods Since 2020, the Galliera Hospital has been applying the AIOM-SIF Recommendations on pharmacogenetic analysis to all cancer patients who require treatment with fluoropyrimidines. Patients candidates for pharmacogenetic analysis are investigated pretreatment for mutations: c.1236G>A, c.1679T>G, c.1905 + 1G>A, c.2194G>A and c.2846A>T. In case of mutations’ detection of the DYPD gene, the personalized dosage of the chemotherapy is subjected to consultation by the clinical pharmacologist, who carries out an overall therapeutic reconciliation considering the extent of the drug-metabolic interactions of concomitant treatments. Results Overall, 125 patients were typed for mutations of the DPYD gene, of which 105 were found to be wild type, 16 with a DPYD*6 c.2194G>A heterozygous mutation, 1 with a DPYD*6 c.2194G>A homozygous mutation, 1 with a 1129-5923 C> G heterozygous mutation and 2 with a DPYD*2A c. 1905 + 1G>A heterozygous mutation. Conclusions The combination of pharmacogenetics and multidisciplinary management of patients aimed at finding good clinical practices to apply in the different care settings, can represent an innovative functional approach to identify the best therapeutic regimen capable of maximizing efficacy and safety of different classes of drugs in specific patient populations.