Sintesi di nuove N-(acil)-2-metossifenotiazine quali potenziali inibitori della Butirrilcolinesterasi

Abstract

Negli ultimi anni la butirrilcolinesterasi (BChE) ha assunto importanza in campo farmaceutico. Nell’introduzione sono trattate le informazioni strutturali della BChE e delle sue varianti associate a diverse malattie. La BChE umana si è dimostrata sicura ed efficace nel trattamento dell'avvelenamento da organofosforici (OP), completando studi di farmacocinetica e di sicurezza di Fase 1 e 2. La capacità di idrolisi della BChE nativa sulla cocaina è stata confermata ma è stata bloccata l'applicazione clinica a causa delle scarse proprietà farmacocinetiche. Sono stati prodotti alcuni mutanti della BChE sicure e con elevata attività di idrolisi della cocaina. La BChE potrebbe influenzare il peso e la secrezione di insulina attraverso l’idrolisi della grelina. La via BChE-grelina potrebbe anche regolare i comportamenti aggressivi nei topi. Infine l'aumento del livello di BChE nei pazienti con malattia di Alzheimer ha reso la BChE un obiettivo promettente per aumentare il livello di acetilcolina e attenuare lo stato cognitivo. Sono esaminati numerosi inibitori selettivi di BChE con elevata attività inibitoria. Anche nel lavoro della mia Tesi ho progettato e sintetizzato una serie di N-acilfenotiazine, recanti un sostituente 2-metossile, per studiare la loro azione inibitoria sulle colinesterasi e la loro selettività per la BChE rispetto all’AChE. I nuovi composti hanno fornito un interessante profilo di attività biologica, con valori di inibizione per la BChE a livello micro o submicromolare, pur non evidenziando una significativa selettività. Questi risultati, affiancati da quelli relativi ad altre serie, forniscono indicazioni utili per elaborare relazioni struttura-attività allo scopo di ottenere nuovi composti con maggiore azione inibitrice e/o migliore selettività.

In recent years, butyrylcholinesterase (BChE) has gained importance in the pharmaceutical research. The introduction deals with structural information of BChE and its variants associated with several diseases. The human BChE has been proved safe and effective in treating organophosphorus (OPs) poisoning and has completed Phase 1 and 2 pharmacokinetic (PK) and safety studies. The hydrolysis ability of native BChE on cocaine has been confirmed but was blocked to clinical application due to poor PK properties. Several safe BChE mutants with elevated cocaine hydrolysis rate were produced. BChE could influence the weight and insulin secretion through hydrolyzing ghrelin. The BChE‐ghrelin pathway could also regulate aggressive behaviors of mice. Finally the increased level of BChE in progressed Alzheimer's disease patients made it a promising target to elevate acetylcholine level and attenuate cognitive status. Many selective BChE inhibitors with high inhibitory activity are examined. Also in the training of my thesis I designed and synthesized a series of N-acylphenothiazines, bearing a 2-methoxy substituent, to study their inhibitory activity on cholinesterases and their selectivity for BChE versus AChE. The new compounds provided an interesting biological activity profile, with inhibition values for BChE at the micro or submicromolar concentration, while not showing significant selectivity. These results, together with those relating to other series, provide useful indications for elaborating structure-activity relationships in order to obtain new compounds with greater inhibitory action and/or increased selectivity.