Sintesi di profarmaci per aumentare la solubilità di composti a struttura pirazolo[3,4-d]pirimidinica

Abstract

I profarmaci sono molecole farmacologicamente inattive, o parzialmente inattive, che per esercitare il loro effetto terapeutico, in vivo, devono essere sottoposte a trasformazione chimica e/o enzimatica. La progettazione di profarmaci è l’obiettivo di questa tesi sperimentale, la quale si colloca nell’ambito di un progetto AIRC intitolato “Development of new theranostic prodrugs for targeting glioblastoma: imaging studies and combination with temozolomide”. I composti a struttura pirazolo[3,4-d]pirimidinica, nonostante la promettente attività biologica, hanno una bassa solubilità in acqua. Questa limitazione ha reso necessario lo studio di strategie per migliorarne le proprietà farmacocinetiche. L’efficacia dell’approccio del profarmaco è stata confermata dai risultati degli studi in vivo. Durante il primo anno del progetto e nell’ambito di questo lavoro sperimentale, si è sintetizzata una notevole quantità della già nota pirazolo-pirimidina 33, SI306 e due suoi profarmaci, 34 e 35, i quali, in vivo, in seguito ad idrolisi rilasciano il composto 33 farmacologicamente attivo. Il profarmaco 35 è stato progettato per effettuare una successiva reazione di coniugazione con il DOTA. Quest’ultimo è in grado di formare complessi con isotopi radioattivi (ad. es. gallio-68), quindi il composto di coniugazione risulterebbe utile per studiare la distribuzione del profarmaco nel tessuto tumorale. Al momento, non si sono ancora ottenuti i risultati sperati, ma sono in studio vie sintetiche alternative. Sempre al fine di proseguire con una reazione di coniugazione con il DOTA, si è sperimentata la sintesi di un altro profarmaco 37, ma non si è ottenuto il risultato sperato. In conclusione, si può affermare che i profarmaci rappresentano un'area di ricerca molto interessante e che si è solo iniziato ad apprezzare il loro pieno potenziale.

Prodrugs are pharmacologically inactive or partially inactive molecules which, in order to exert their therapeutic effect, in vivo, must undergo chemical and/or enzymatic transformation. The goal of this experimental thesis is the design of prodrugs, which is part of an AIRC project entitled "Development of new theranostic prodrugs for targeting glioblastoma: imaging studies and combination with temozolomide". Compounds with pyrazolo[3,4-d]pyrimidine structure, despite their promising biological activity, have low solubility in water. Due to this limitation is necessary to study strategies to improve its pharmacokinetic properties. The effectiveness of the prodrug approach was confirmed by the results of in vivo studies. During the first year of the project and as part of this experimental work, a considerable amount of the already known pyrazolo-pyrimidine 33, SI306 and two of its prodrugs, 34 and 35, was synthesized. 34 and 35, in vivo, following hydrolysis, release the compound 33 pharmacologically active. Prodrug 35 was designed to perform a subsequent conjugation reaction with DOTA. The latter is able to form complexes with radioactive isotopes (e.g. Gallium-68), so the conjugation compound would be useful to study the distribution of the prodrug in tumor tissue. At the moment, the desired results have not been obtained yet, but alternative syntheses are being studied. Also in order to continue with a conjugation reaction with DOTA, the synthesis of another prodrug 37 was tried, but the desired result was not obtained. In conclusion, it can be said that prodrugs represent a very interesting research area and their full potential has only begun to be appreciated.