Analisi dello spettro fenotipico e delle basi molecolari della sindrome PHACE: studio pilota

Abstract

Introduzione La sindrome di PHACE (S) (malformazioni della fossa cerebrale posteriore, emangioma segmentale del viso o del cuoio capelluto, anomalie arteriose, difetti cardiaci, anomalie degli occhi e anomalie della linea mediana o sternale) è un disturbo ad eziologia sconosciuta. È stato ipotizzato che PHACE (S) potrebbe essere causato da difetti post-zigotici; tuttavia, la sua base genetica rimane ancora ignota. Scopi L'introduzione del sequenziamento dell'intero esoma (WES) ha permesso di identificare le basi genomiche di diversi disturbi neurocutanei rari. L'identificazione dell'eziologia molecolare della sindrome PHACE (S) potrebbe migliorare la gestione di questa condizione. Metodi Tra marzo 2019 e settembre 2020, abbiamo raccolto in modo prospettico dati fenotipici e campioni biologici da 12 individui (da una coorte complessiva di 29 individui) con diagnosi di sindrome PHACE(S) e dai loro genitori non affetti per uno studio WES basato su trios. presso l'IRCCS “G. Gaslini ”. Risultati In totale, abbiamo focalizzato lo studio preliminare sull'analisi di 7 trios (su 12). Non abbiamo identificato un gene correlato a PHACE(S) specifico ricorrente in più individui della nostra coorte, ma sono state trovate mutate diverse varianti genetiche di interesse all'interno di geni coinvolti nella proliferazione cellulare e tumorale (e.g. GAGE1, GAGE12, EZH2, EYA1) (de novo). Conclusione Abbiamo studiato le basi molecolari della sindrome PHACE(S) con l'ipotesi che le varianti di codifica intragenica possano causare (o contribuire) a questa rara condizione. Nonostante non siamo riusciti ad individuare uno specifico gene correlato a PHACE(S), abbiamo identificato diverse varianti de novo in geni candidati implicati nella proliferazione cellulare. Saranno necessari ulteriori studi per espandere l'attuale coorte di pazienti e per integrare approcci genomici più completi (e.g. l'intero genoma) per caratterizzare l'eziologia sottostante di PHACE (S).

Introduction PHACE(S) syndrome (Cerebral Posterior fossa malformations, segmental Hemangioma of the face or scalp, Arterial anomalies, Cardiac defects, Eyes anomalies and Sternal or midline anomalies) is a disorder of unclear etiology. It has been speculated that PHACE(S) could be caused by post-zygotic defects; however, its genetic basis still remains elusive. Purposes The introduction of whole-exome sequencing (WES) allowed to identify the genomic basis of different rare neurocutaneous disorders. The identification of the molecular etiology of PHACE(S) syndrome could improve the management of this condition. Methods Between March 2019 and September 2020, we have prospectively collected deep phenotypic data and biological samples from 12 individuals (from an overall cohort of 29 individuals) diagnosed with PHACE(S) syndrome at IRCCS “G. Gaslini” Institute. Biological samples were collected from 12 patients with PHACE(S) syndrome and their unaffected parents for a trio-based WES study. Results In total, we focused the preliminary study on the analysis of 7 (out of 12) trios. We did not identify a specific PHACE(S)-related gene recurring in multiple individuals from our cohort, but different genetic variants of interest within genes involved in cellular proliferation and tumors (e.g., GAGE1, GAGE12, EZH2, EYA1) were found mutated (de novo) in some individuals within our cohort. Conclusion In this study, we investigated the molecular basis of PHACE(S) syndrome with the assumption that intragenic coding (de novo) variants may cause (or contribute to) this rare condition. Although these studies did not identify a specific PHACE(S)-related gene, we identified several de novo variants in candidate genes implicated in cellular proliferation. Further studies will be needed to expand the current patient cohort and to integrate more comprehensive genomic approaches (e.g., whole genome) to characterize the underlying etiology of PHACE(S).