Sintesi di pirazolo[3,4-d]pirimidine 3-metil o 6-trifluorometil-sostituite come potenziali inibitori delle tirosina chinasi citoplasmatiche Abl, Src e Fyn

Abstract

Il sistema eterociclico delle pirazolo[3,4-d]pirimidine è particolarmente interessante perché è un isostero delle basi puriniche; inoltre in letteratura è riportato associato a molte proprietà farmacologiche, quali antimicrobiche, antivirali, antitumorali, anti-infiammatorie, anti-ipertensive, antidiabetiche e come inibitore della xantina ossidasi per il trattamento della gotta. Il gruppo di ricerca in cui ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale si è dedicato alla sintesi di un’ampia libreria di pirazolo[3,4-d]pirimidine, attive come inibitori ATP competitivi di Src, Fyn e Abl , tre tirosina chinasi (TK) citoplasmatiche coinvolte in molti tipi di tumori. Un buon numero di questi composti è risultato attivo in saggi in vitro e in vivo. Con l’obiettivo di estendere la nostra conoscenza della relazione struttura-attività (SAR) su questo scaffold, sono state sintetizzate quattro nuove pirazolo[3,4-d]pirimidine recanti la catena 2-cloro-2-feniletilica sull’N1 pirazolico e aventi nuovi sostituenti in C3 e in C6 . In particolare, due composti hanno un gruppo metilico in C3 e due residui anilinici sostituiti in C4. Gli altri due composti sono caratterizzati invece dalla presenza di un gruppo trifluorometilico in posizione C6 e da una benzilammina in C4. Per il momento solo le molecole che presentano il metile in C3 sono state testate sugli enzimi Src e Abl dal Dott. Maga presso il CNR di Pavia. I risultati dei test preliminari sembrano poco entusiasmanti ma queste molecole meritano ulteriori approfondimenti con l’utilizzo di una opportuna formulazione che ne aumenti la solubilità in acqua. Siamo in attesa dei risultati di ulteriori saggi biologici per orientare le sintesi future.

The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine ring is a purine isostere and it is widely present in the literature because it exhibits many pharmacological activities such as antimicrobial, antiviral, anticancer, anti-inflammatory, antihypertensive, antidiabetic and as xanthin oxidase inhibitor for treating gout. The research group where I worked for my experimental thesis dedicated many efforts to the synthesis of a wide library of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines, active as Src, Fyn and Abl inhibitors, three cytoplasmic tyrosine kinases (TKs) which are involved in many types of cancers. Many of these compounds resulted active in vitro and in vivo assays. With the aim to extent the structure-activity relationship (SAR) evaluation of this scaffold, four new pyrazolo[3,4-d]pyrimidines bearing a 2-chloro-2-phenylethyl chain in N1 have been synthesized. In particular, two compounds bear a methyl on C3 and a substituted aniline on C4. The other two compounds are characterised by the presence of a trifluoromethylic group on C6 and a benzylamine on C4. At the moment, only the compounds presenting the methyl group on C3 have been tested on Src and Abl enzymes by Dr. Maga at CNR of Pavia. The results appear to be not very exciting, but the compounds deserve further investigations using appropriate formulations to increase their water solubility. We are waiting for further biological results to orient future synthesis.