Sintesi di derivati pirimidinici sostituiti con una catena 2-mercapto-N-(m-tolil)acetammidica quali inibitori di RNA polimerasi virale

Abstract

Nella storia si sono manifestate pandemie che hanno messo in luce l’importanza della prevenzione e del controllo delle patologie causate da infezioni virali. Infatti, i virus sono da sempre la causa principale di pandemie importanti come l’influenza spagnola del 1918. Per tale motivo nuovi composti antivirali sono sempre più oggetto di ricerca in quanto non sempre la vaccinazione, anche se disponibile, risulta essere sufficiente.

Il virus dell’influenza fa parte degli Orthomixoviridae, una famiglia di virus a singolo filamento di RNA a polarità negativa. L’enzima responsabile della trascrizione e della replicazione del virus è la RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp) la quale risulta essere un target importante per la ricerca di nuovi antivirali. Oltre all’inibizione di ciascuna subunità che costituiscono la RdPp, ovvero PA, PB1 e PB2, una strategia poco esplorata ma molto interessante sembra essere quella dell’inibizione delle interazioni tra le subunità della polimerasi. A tale proposito uno dei progetti intrapresi dal gruppo di ricerca dove ho svolto il lavoro di tesi sperimentale si basa sulla ricerca e sintesi di composti inibitori dell’interazione tra le subunità PA e PB1. I composti di maggior interesse risultano essere quelli aventi come scaffold la struttura 4,6-difenil-3-cianopiridinica che sono stati il punto di partenza per la ricerca di inibitori ancora più potenti. Diversi studi hanno confermato che la sostituzione dell’anello piridinico con un anello pirimidinico potrebbe essere favorevole per l’attività antivirale. Oggetto di questo lavoro di tesi sono dunque la sintesi di derivati pirimidinici sostituiti con una catena 2-mercapto-N-(m-tolil)acetammidica in posizione C2 e con un tiofenolo in posizione C6 dell’anello pirimidinico. La valutazione biologica di questi composti ha portato all’identificazione di un nuovo potenziale inibitore di RdRp e ad ampliare le conoscenze della relazione struttura-attività (SAR) su questa classe di composti.

Historically, pandemics highlighted the importance of viral infection prevention and control. In fact, viruses have always been the main cause of important pandemics such as the Spanish flu in 1918. For this reason and because vaccination, when available, cannot always be a valid choice, the research of new antiviral drugs is rapidely increasing. Influenza virus belongs to the Orthomixovyridae, a family of negative polarity single stranded RNA viruses. The enzyme responsible of virus transcription and replication is the RNA dependent RNA polymerase (RdRp), which represents an important target for the research of new antiviral drugs. In addition to the inhibition of each polymerase subunits, called PA, PB1 and PB2, the inhibition of polymerase subunits interaction appears a remarkably interesting strategy but a little explored. For this reason, one of the projects undertaken by the research group, where I carried out my experimental thesis, is based on the research and the synthesis of compounds able to inhibit the interaction between PA and PB1. The most interesting compounds present a 4,6-diphenyl-3-cyanopiridine scaffold and constitute the starting point for the synthesis of new more powerful inhibitors. Several studies confirmed that the substitution of the piridine core with a pyrimidine could improve the antiviral activity. Therefore, the topic of my thesis is the synthesis of pyrimidine derivatives bearing a 2-mercapto-N-(m-tolyl)acetamidic chain on C2 and a thiophenol group on C6 position of the pyrimidine ring. The biologic evaluation of these compounds has led to the identification of a new RdRp inhibitor and to the extension of activity structure relationship (SAR) evaluations on this class of compounds.