Nuovi derivati O-alchilati della 3,4-diidro-2H-8-metossi-[1,4]benzossazin-6-carbaldeide ossima quali potenziali inibitori delle PDE4D3.

Abstract

Il gruppo di ricerca presso cui ho svolto la tesi si occupa da tempo della progettazione e della sintesi di inibitori selettivi delle PDE4D3 potenzialmente utili nella cura di malattie neurodegenerative quali l’Alzheimer; tali composti sono caratterizzati dalla struttura catecolica tipica degli inibitori non selettivi delle PDE tra cui il più famoso è il Rolipram. In base a studi cristallografici e di dinamica molecolare, abbiamo pensato di apportare delle variazioni a livello dell’anello catecolico, in modo da ottimizzare l'interazione con una scanalatura altamente polare che si trova nella parte inferiore della tasca catalitica dell’enzima. Argomento della presente tesi sono state quindi la progettazione e la sintesi dei nuovi composti derivati O-alchilati della 3,4-diidro-2H-8-metossi-1,4-benzossazin-6-carbaldeide ossima. In dettaglio, è stata sintetizzata una nuova serie di molecole in cui, oltre al gruppo metossilico, è stato inserito un ciclo condensato a sei termini portante sia un atomo di ossigeno che uno di azoto. In questo modo, il nuovo scaffold mantiene due atomi di ossigeno necessari per l'interazione con Gln 535 della tasca Q dell’enzima, mentre la porzione ciclica amminica addizionale potrebbe sfruttare una nuova serie di interazioni polari, in modo da aumentare attività e selettività verso l’isoforma PDE4D3.

The research group where I did my thesis has been deeply involved in the design and synthesis of selective PDE4D3 inhibitors potentially useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer disease (AD); these compounds were characterized by the catecholic structure, typical of non-selective PDE inhibitors such as Rolipram. Based on crystallographic and molecular dynamics studies, we make some variations on the catecholic ring, in order to optimize the interaction with a highly polar groove located in the lower part of the enzyme catalytic pocket. The aim of the my thesis work was the design and the synthesis of the new O-alkylated compounds derived from 3,4-dihydro-2H-8-methoxy-1,4-benzoxazin-6-carbaldehyde oxime. In detail, a new series of molecules has been synthesized; in detail in these derivatives, in addition to the methoxy group, a six-term condensed cycle carrying both an oxygen and a nitrogen atom has been inserted. In this way, the new scaffold maintains two oxygen atoms necessary for interaction with Gln 535 of the enzyme Q pocket, while the additional amine cyclic portion could establish new polar interactions, in order to increase activity and selectivity towards the PDE4D3 isoform.