Derivati basici di N-acilfenotiazine quali potenti inibitori delle colinesterasi per il trattamento dell'Alzheimer

Abstract

Il morbo di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa, progressiva ed irreversibile, che colpisce il cervello. I farmaci in commercio possono solo alleviare i sintomi ma non possono rallentare la progressione della malattia. Nuovi studi sull’acetilcolinesterasi hanno portato alla scoperta di un sito periferico di legame anionico (oltre al sito catalitico) che promuove l'aggregazione di β-amiloide (Aβ), permettendo la formazione di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari; quindi, gli inibitori dei due siti di legame possono alleviare i sintomi dell’ AD riducendo sia l'idrolisi dell’acetilcolina sia l'aggregazione di Aβ. Il gruppo di ricerca in cui ho svolto la seguente tesi sperimentale è impegnato da diversi anni in una ricerca che mira alla progettazione e alla sintesi di composti caratterizzati da sistemi triciclici, dotati di attività inibitoria selettiva o duale sulle colinesterasi. Durante la mia tesi sperimentale ho sintetizzato una piccola libreria di derivati fenotiazinici, caratterizzati da tre frammenti: a) il nucleo triciclico della fenotiazina, b) lo spezzone basico, di natura alifatica (N-metilpiperazina) o più spesso recante un anello aromatico (N-fenil-, N-benzil- piperazina/piperidina) e c) un linker di connessione costituito da una breve catena acilica a due o tre atomi di carbonio (acetil- e propionil-derivati). Su questi composti sono stati effettuati saggi per valutarne l’attività inibitoria su AChE e BChE dal Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Bari. Dai risultati appare evidente che i nuovi composti fenotiazinici mostrano una moderata attività verso l’AChE ed una generale eccellente attività inibitoria sulla BChE, risultando decisamente selettivi verso quest’ultimo enzima. Questi composti rappresentano degli opportuni lead da sviluppare andando a variare caratteri strutturali, quali possibili sostituzioni sull’anello fenotiazinico e l’ulteriore allungamento della catena di connessione.

Alzheimer disease (AD) is a neurodegenerative disorder, progressive and irreversible, that damages the brain. The drugs on the market can only relieve symptoms but they cannot slow down the disease progression. New studies on acetylcholinesterase led to the discovery of an anionic peripheral link site (in addition to the catalytic site) able to promote directly the aggregation of amyloid-β (Aβ), allowing the formation of amyloid plaque and neurofibrillary tangles; therefore, the dual inhibitors of the two binding sites of the AchE can relieve symptoms of AD reducing both the hydrolysis of acetylcholine and the aggregation of Aβ. The research group in which I conduct the following experimental thesis for several years has been committed to a wide research that aims to the design and the synthesis of compounds characterized by tricyclic systems, provided with inhibitory activity selective or dual on the cholinesterase. During my experimental thesis I synthesized a little library of phenothiazine derivatives, characterized by three fragments: a) the tricyclic nucleus of phenothiazine, b) the basic part, of aliphatic nature (N-methylpiperazine) or more often with an aromatic ring (N-phenyl-, N-benzyl- piperazine/piperidine) and c) a connecting linker made by a short acyl chain of two or three carbon atoms (acetyl- e propionyl-derivatives). On these compounds were made tests to evaluate the inhibitory activity on AChE e BChE from the Dipartimento di Scienze del Farmaco of the Università degli Studi di Bari. From the results it emerges that the new phenothiazine derivatives show a moderate activity on AChE and a general excellent inhibitory activity on BChE, proving to be very selective for this enzyme. Therefore, these compounds represent suitable lead compounds to develop changing their structural characteristics, as possible substitutions on the phenothiazine ring and an additional elongation of the linking chain.