Mutazioni del gene CASK: focus sugli aspetti epilettologici e loro ruolo sull'outcome

Abstract

Introduzione: CASK codifica per una proteina rilevante per lo sviluppo e la funzione del SNC. I fenotipi correlati a varianti patogenetiche di CASK includono: microcefalia, ipoplasia pontocerebellare (PCH), disabilità intellettiva (DI) ed encefalopatie epilettiche (EE). Il quadro clinico è variabile e gli aspetti prettamente epilettologici sono poco descritti in Letteratura. Questo studio si focalizza sugli aspetti epilettologici, clinici ed EEG di una casistica di pazienti con mutazioni CASK e sulla loro correlazione con outcome cognitivo ed evoluzione clinica di questi bambini. Metodi: sono stati arruolati 34 pazienti (29 femmine, 5 maschi) con quadro genetico confermato. I dati relativi allo status clinico e neurologico sono stati valutati e confrontati con quelli di coorti precedenti. Risultati: tutti i pazienti avevano PCH e 31/34 erano microcefalici. Tutti avevano DI (4/34 moderata, 22/34 severa, 8/34 profonda) e 17/34 mostravano epilessia con pattern critico di spasmi (11/17), crisi generalizzate (5/17) o focali (1/17). In 8/17(47.1%) l’epilessia è insorta in età ≥24 mesi e 6/17(35,3%) mostravano late onset spasms. In 7/17(3 maschi) la severità del pattern e/o della frequenza delle crisi ha portato a diagnosi di EE con impatto sullo sviluppo (DEE). Le alterazioni EEG includono attività di fondo poco organizzata, anomalie focali o diffuse e frequenti attivazioni nel sonno. In 7 casi si osservava una peculiare morfologia delle figure fisiologiche del sonno (extreme spindles). Conclusioni: nella nostra coorte l’epilessia è una comorbidità frequente (~50%) con alta incidenza di spasmi(32.3%) e farmacoresistenza(52.9%). La disabilità cognitiva non sembra più severa nei casi di epilessia, né correlata a specifici aspetti epilettologici/EEG. L’esordio di epilessia durante il follow-up clinico già impostato con possibile comparsa di late onset spasms e DEE non è infrequente, pertanto è consigliabile un monitoraggio clinico e EEG longitudinale nei primi anni di vita.

Introduction: CASK gene has an important role in neuronal activities and development. Main phenotypes linked to CASK pathogenetic variants are microcephaly, pontocerebellar hypoplasia (PCH), intellectual disability and epileptic encephalopathies (EE). This study is focused on epilepsy features and its connection with cognitive disability in patients with CASK mutations. Methods: in this multicenter study 34 patients (29 females, 5 males) with confirmed CASK mutations were enrolled. All available data concerning their clinical and neurological status have been reviewed. Our findings were compared with cohorts reported so far. Results: all patients had PCH and 31/34 were microcephalic. Developmental delay was found in all patients (4/34 moderate, 22/34 severe and 8/34 profound), whereas 17/34 patients had epilepsy, with spasms (11/17), generalized (5/17) or focal seizures (1/17). In 8/17 patients (47.1%) epilepsy started at or beyond the age of 24 months. In 6/17 patients (35,3%) late onset spasms were found. In 7/17 (3 males) the severity of EEG pattern and/or of seizure frequency lead to the diagnosis of developmental and epileptic encephalopathy (DEE). EEG abnormalities included poorly organized background activity with diffuse or multifocal epileptiform abnormalities and frequent sleep-activation. In 7 patients we observed a specific morphology of sleep figures with a pattern of extreme spindles. Conclusions: in our cohort epilepsy is a recurring comorbidity (almost 50% of patients), with a high incidence of spasms (32.3%) and drug resistant (52.9%) epilepsy. Developmental disability does not seem to be more severe in epileptic patients nor to be linked to specific epilepsy/EEG features. Onset of epilepsy during the follow up is frequently observed (47% of patients) with possible onset of late onset spasms and epileptic encephalopathy, so that serial and systematic monitoring is required along childhood.