Epilessia piridossina dipendente: correlazioni genotipo-fenotipiche in pazienti con mutazioni di ALDH7A1.

Abstract

Introduzione e scopo dello studio: Le epilessie piridossino-dipendenti (PDE) rappresentano una causa di epilessia nel bambino e sono dovute a rari disordini autosomico recessivi. Si manifestano classicamente con crisi neonatali, che non rispondono a farmaci antiepilettici convenzionali. Nelle PDE, le crisi cessano generalmente dopo la somministrazione parenterale di piridossina. Le forme atipiche includono crisi che sono solo parzialmente responsive alla vitamina B6 e la forma ad esordio tardivo. Mutazioni sul gene ALDH7A1, che codifica per l'alfa-aminoadipico-semialdeide deidrogenasi (AASA) sono state identificate come causa sottendente la dipendenza da B6 nelle PDE, correlando col deficit enzimatico. La diagnosi si basa sul riscontro di elevati livelli di acido pipericolico e AASA nel plasma e nelle urine e nella valutazione del tracciato EEG dopo somministrazione di piridossina. Questo studio mira a migliorare la conoscenza delle relazioni genetipofenotipiche, attraverso la raccolta e l'analisi di dati di un gruppo di pazienti pediatrici, al fine di permettere di arrivare tempestivamente alla diagnosi e migliorare la terapia per limitare o evitare lo sviluppo di ritardi psicomotori. Metodi: Lo studio retrospettivo include 14 pazienti con PDE di differenti ospedali italiani, che presentano la mutazione del gene ALDH7A1. Risultati:i risultati sono stati per lo più conformi con i dati presenti in letteratura. Conclusioni è importante acquisire una visione globale di questa rara condizione spesso sottodiagnosticata. La patologia andrebbe considerata in tutti I bambini sotto i 3 anni con epilessia resistente ai farmaci, in cui non siano riconosciute cause sottostanti, per evitare di iniziare la terapia convenzionale con anticonvulsivanti. Una migliore conoscenza delle correlazioni genetiche con lo sviluppo di ritardo psicomototio è altrettanto fondamentale per sviluppare nuove terapie che limitino o impediscano o svilippo di deficit in questi pazienti.

INTRODUCTION AND STUDY PURPOSE: Pyridoxine dependent epilepsies are a cause of childhood epilepsy due to rare autosomal recessive disorders. They present seizures in the first days of life, not responsive to antiepileptic drugs. Atypical forms include seizures partly responsive to pyridoxine and the late-onset forms. Mutations in the gene encoding for the Alpha-aminoadipic- semialdehyde dehydrogenase (ALDH7A1) represent the cause of B6 dependency in PDEs. ALDH7A1 gene function is related to the catabolism of lysine. Diagnosis is based on the finding of high levels of PA and AASA in plasm and urine and evaluation of EEG trace changes after pyridoxine administration. This study aims to better understand genotype/phenotype correlations by collecting and sharing data to help making earlier diagnosis and improving therapy. METHODS: the study includes 14 PDE patients from different italian hospitals, who presented ALDH7A1 mutations. The data were collected from patients’ medical records. Among them: anomalies during pregnancy, perinatal problems, birth, seizures onset, antiepileptic drugs, age at first pyridoxine administration, neuroimaging results and developmental delays. The data were reported in a central database. RESULTS: we observed 14 patients, 10 males and 4 females. The 28,57% has consaguineous parents, and only two of them have affected siblings. They presented different mutations. almost all the results matched the known data about this disease. CONCLUSIONS: the importance of our study relies on the need for a deeper knowledge of this rare deaseas, often underestimated. PDE should be considered in all drug resistant children under 3 years with no other apparent underlyng causes of epilepsy.