Panorama trascrittomico dell’angiosarcoma mammario indotto da radiazioni

Abstract

L'angiosarcoma della mammella è un tumore raro e aggressivo originato dalle cellule endoteliali, con due sottotipi eziologici clinicamente distinti: l'angiosarcoma radioindotto (RTI) e non radioindotto (Non-RTI). Il panorama trascrittomico che li differenzia non è stato caratterizzato sistematicamente. Sono stati analizzati dati RNA-seq bulk provenienti da una coorte interna di scoperta (tre centri europei: Genova, Milano, Leuven) e da una coorte esterna di validazione (The Angiosarcoma Project, cBioPortal), con un disegno scoperta-validazione basato su espressione genica differenziale, arricchimento delle vie biologiche e analisi del microambiente immunitario.

I pazienti RTI erano più anziani alla diagnosi dei pazienti Non-RTI in entrambe le coorti (coorte interna, n=32, 27 RTI/5 Non-RTI: mediana 73,5 vs 37,2 anni, p=0,0004; coorte esterna, n=55, 24 RTI/31 Non-RTI: mediana 63,0 vs 38,0 anni, p<0,0001). Dodici vie Hallmark risultavano significativamente arricchite in RTI, tra cui i target di MYC, i target di E2F, la segnalazione mTORC1 e la fosforilazione ossidativa, tutte replicate nella coorte esterna. L'angiosarcoma Non-RTI mostrava arricchimento delle vie di transizione epitelio-mesenchimale e miogenesi, coerente con un programma trascrizionale stromale e mesenchimale. I tumori RTI mostravano infiltrazione immunitaria significativamente maggiore, inclusa elevata abbondanza di cellule T e cellule dendritiche mieloidi, un ImmuneScore più alto e segnature di presentazione dell'antigene più elevate. Al contrario, i tumori Non-RTI mostravano maggiore abbondanza di cellule endoteliali e fibroblasti, coerente con un microambiente stromale e immunologicamente "freddo".

Questi risultati supportano una base trascrittomica per i fenotipi immunologicamente "caldo" e "freddo" di RTI e Non-RTI, fornendo una motivazione molecolare per la stratificazione dei sottotipi e per strategie di blocco dei checkpoint immunitari mirate a CTLA-4 e TIGIT in RTI.

Breast angiosarcoma is a rare and aggressive cancer arising from endothelial cells, comprising two clinically distinct aetiological subtypes: radiation-induced (RTI) and non-radiation-induced (Non-RTI) angiosarcoma. The transcriptomic landscape differentiating these subtypes has not been systematically characterised.

Bulk RNA sequencing data from an internal discovery cohort (three European centres: Genova, Milan, Leuven) and an external validation cohort (The Angiosarcoma Project, cBioPortal) were analysed using a discovery-validation design incorporating differential gene expression, pathway enrichment, and immune microenvironment analyses.

RTI patients were older at diagnosis than Non-RTI patients in both cohorts (internal cohort, n=32, 27 RTI/5 Non-RTI: median 73.5 vs 37.2 years, p=0.0004; external cohort, n=55, 24 RTI/31 Non-RTI: median 63.0 vs 38.0 years, p<0.0001). Twelve Hallmark pathways were significantly enriched in RTI angiosarcoma, including MYC targets, E2F targets, mTORC1 signalling, and oxidative phosphorylation, all of which were replicated in the external validation cohort. Non-RTI angiosarcoma showed enrichment of epithelial-mesenchymal transition and myogenesis pathways, consistent with a stromal and mesenchymal transcriptional program. RTI tumours exhibited significantly higher immune infiltration, including elevated T cell and myeloid dendritic cell abundance, a higher overall immune score, and higher antigen presentation signatures. In contrast, Non-RTI tumours showed significantly higher endothelial cell and fibroblast abundance, consistent with a stromal and immune-cold microenvironment.

These findings support a transcriptomic basis for the immune-hot and immune-cold phenotypes of RTI and Non-RTI breast angiosarcoma, providing a molecular rationale for stratifying these subtypes and informing immune checkpoint blockade strategies targeting CTLA-4 and TIGIT in RTI disease.