Effetto della modulazione farmacologica del recettore mGlu5 sul fenotipo degli astrociti derivati da pazienti affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica.

Abstract

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni. Numerose evidenze indicano che la neurodegenerazione è influenzata da meccanismi non cell-autonomous, nei quali gli astrociti svolgono un ruolo cruciale. Nella SLA, infatti, essi acquisiscono un fenotipo reattivo, pro-infiammatorio e neurotossico, contribuendo all’alterazione dell’omeostasi neuronale e all’eccitotossicità. Un elemento chiave di questa disfunzione è l’iperattivazione del recettore metabotropico del glutammato di tipo 5, mGluR5, disfunzionale nei modelli animali di SLA, dove la sua modulazione farmacologica riduce la reattività astrocitaria. Pertanto, questa tesi mira a valutare la traslabilità di tali risultati agli astrociti umani derivati da pazienti SLA, valutando l’effetto del 2-cloro-4-((2,5-dimetil-1-(4-(trifluorometossi)fenil)-1H-imidazol-4-il)etinil)piridina (CTEP), un modulatore allosterico negativo selettivo per mGluR5. Gli astrociti SLA hanno mostrato un fenotipo reattivo basale più marcato rispetto ai controlli, e il trattamento cronico in vitro con CTEP ha determinato una significativa inversione del profilo patologico, con riduzione dei principali marcatori di astrogliosi e recupero verso uno stato più fisiologico. I risultati indicano che mGluR5 è un target terapeutico promettente nella SLA. Il CTEP riduce la reattività astrocitaria e ripristina l’omeostasi gliale, suggerendo possibili strategie neuroprotettive utili a rallentare la progressione della malattia.

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of motor neurons. Growing evidence indicates that neurodegeneration is influenced by non–cell-autonomous mechanisms, in which astrocytes play a crucial role. In ALS, astrocytes acquire a reactive, pro inflammatory, and neurotoxic phenotype, contributing to altered neuronal homeostasis and excitotoxicity. A key element of this dysfunction is the hyperactivation of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5), which is dysregulated in SLA animal models, where its pharmacological modulation has been shown to reduce astrocyte reactivity. This thesis therefore aims to assess the translatability of these findings to human astrocytes derived from ALS patients, evaluating the effect of CTEP, a selective negative allosteric modulator of mGluR5. ALS astrocytes displayed a markedly reactive basal phenotype compared to healthy controls, and chronic in vitro treatment with CTEP induced a significant reversal of this pathological profile, reducing major markers of astrogliosis and promoting a shift toward a more physiological state. Overall, the results indicate that mGlu5 is a promising therapeutic target in ALS. CTEP reduces astrocyte reactivity and restores glial homeostasis, suggesting potential neuroprotective strategies that may help slow disease progression.