Inibitori GSK3-beta come nuovi farmaci per il morbo di Alzheimer

Abstract

La malattia di Alzheimer (AD) rappresenta una delle principali sfide sanitarie e socio-economiche a livello globale, caratterizzata da progressivo declino cognitivo, perdita di memoria e marcata neurodegenerazione. Le attuali terapie offrono principalmente un sollievo sintomatico lasciando irrisolta la necessità di trattamenti capaci di arrestare la progressione della patologia. In questo scenario la glicogeno sintasi chinasi 3-beta (GSK-3β) è emersa come un target farmacologico cruciale. Questa serina/treonina chinasi, abbondantemente espressa nel sistema nervoso centrale, risulta iperattivata nei pazienti con AD. La sua disregolazione è strettamente interconnessa con i due principali marker biologici dell’Alzheimer: promuove direttamente l’iperfosforilazione della proteina tau, che conduce alla formazione dei grovigli neurofibrillari e stimola la produzione e l’accumulo del peptide beta-amiloide. Questo lavoro di tesi analizza il ruolo fisiopatologico di GSK-3β e descrive gli approcci farmaceutici che hanno portato all’identificazione di nuovi inibitori GSK-3β utili per il trattamento di AD.

Alzheimer’s disease (AD) is leading global health and socio-economic challenge characterized by progressive cognitive decline, memory loss, and severe neurodegeneration. Currently approved therapies mostly offer symptomatic relief, leaving an urgent unmet need for disease-modifying treatments capable of halting disease progression. In this context, glycogen synthase kinase 3 beta (GSK-3β) has emerged as a crucial pharmacological target. This constitutively active serine/threonine kinase is highly expressed in the central nervous system and found to be hyperactivated in AD brains. GSK-3β dysregulation deeply impacts the two main biological hallmarks of AD: it directly drives the hyperphosphorylation of tau protein, leading to neurofibrillary tangles and modulates amyloid –beta peptide production and accumulation. The current work explores the pathophysiological pathways of GSK-3β and reviews the medicinal chemistry approaches that allowed the identification of novel GSK-3β inhibitors as innovative AD therapeutics.