Fattori predittivi della risposta al trattamento con ligandi dei recettori della somatostatina e agonisti dopaminergici nelle colture primarie di adenomi ipofisari clinicamente non funzionanti.

Abstract

Circa il 30-40% dei tumori ipofisari è rappresentato da lesioni clinicamente non funzionanti (non-functioning pituitary neuroendocrine tumors, NF-PitNETs). Queste neoplasie sono spesso diagnosticate in fase avanzata, causando sintomi tardivi da effetto massa quali cefalea, difetti del campo visivo o diplopia. Ad oggi, gli NF-PitNETs risultano orfani di una terapia medica approvata. Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare in vitro l’efficacia di ligandi dei recettori della somatostatina e di agonisti dopaminergici, somministrati singolarmente o in combinazione, sulla proliferazione di colture primarie di NF-PitNETs, e identificare possibili fattori predittivi di risposta al trattamento. Sono state analizzate 44 colture primarie ottenute da campioni tumorali post-chirurgici di pazienti sottoposti ad adenomectomia transfenoidale. L’espressione dei recettori SSTR1-5 e D2R è stata valutata mediante immunoistochimica. È stata valutata la proliferazione cellulare dopo esposizione a octreotide, pasireotide, BIM-53097 e BIM-23B065, in monoterapia e/o in associazione. I trattamenti testati non hanno determinato un’inibizione statisticamente significativa della proliferazione cellulare; tuttavia, 13 colture (responders) hanno mostrato una riduzione della proliferazione ≥20% in risposta ad almeno un composto. In questi ultimi, la sensibilità a octreotide e pasireotide è risultata associata all’espressione di SSTR2. Non sono emersi, invece, marcatori clinici o istopatologici in grado di predire la risposta farmacologica ai composti studiati. In conclusione, i dati indicano che una sottopopolazione di NF-PitNET potrebbe beneficiare di un trattamento farmacologico, ma non abbiamo evidenziato solidi marcatori predittivi di risposta alla terapia. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per capire quali siano le caratteristiche comuni del sottogruppo dei responders e per individuare nuove molecole e/o bersagli della terapia farmacologica.

Approximately 30-40% of pituitary tumors are non-functioning pituitary neuroendocrine tumors (NF-PitNETs). These tumors are often diagnosed at an advanced stage, resulting in late mass-effect symptoms such as headache, visual field defects, or diplopia. To date, NF-PitNETs have not received any approved medical therapy. The aim of our study was to evaluate the in vitro efficacy of somatostatin receptor ligands and dopamine agonists, administered individually or in combination, on cell proliferation of NF-PitNET primary cultures and to identify potential predictors of treatment response. We analyzed 44 primary cultures obtained from post-surgical tumor samples from patients undergoing transsphenoidal adenomectomy. The expression of SSTR1-5 and D2R receptors was assessed by immunohistochemistry. Cell proliferation was assessed after exposure to octreotide, pasireotide, BIM-53097, and BIM-23B065, as monotherapy and/or in combination. Overall, the tested compounds did not result in a statistically significant inhibition of cell proliferation; however, 13 cultures (classified as responders) showed a reduction in cell proliferation of ≥20% in response to at least one compound. In these subgoup, sensitivity to octreotide and pasireotide was positively associated with SSTR2 expression. However, no clinical or histopathological markers were found that could predict pharmacological response to the tested compounds. In conclusion, these data suggest that a subgroup of NF-PitNETs could benefit from pharmacological treatment; however, it was not possible to identify robust predictive markers of response to therapy. Therefore, further studies are needed to understand the common characteristics of the responder subgroup and to identify new molecules and/or targets for pharmacological therapy in NF-PitNETs.