Sintesi di ibridi fra 4- o 7-idrossicumarina e ammine alicicliche con linker etilenico dotate di attività inibitoria delle colinesterasi.

Abstract

La malattia di Alzheimer è una patologia multifattoriale progressiva che porta ad una perdita di capacità cognitive e perdita di autonomia del paziente. Nella parte introduttiva vengono accennati i meccanismi patogenetici della malattia, che includono ridotti livelli di acetilcolina, aggregazione di β-amiloide (Aβ), iperfosforilazione della proteina tau, stress ossidativo e disfunzioni mitocondriali. Gli attuali trattamenti si basano su farmaci che aumentano i livelli di acetilcolina, inibiscono i recettori NMDA o agiscono come anticorpi monoclonali contro l’amiloide. Purtroppo, la loro efficacia è temporanea e porta solo ad un momentaneo sollievo dei sintomi. La ricerca negli ultimi anni ha individuato diversi composti a scaffold cromenonico/cumarinico attivi nella neurodegenerazione. Vengono citati esempi di studi relativi a sostanza naturali e a sostanze sintetiche dotate di attività contro diversi bersagli biologici della neurodegenerazione. Recentemente nel nostro laboratorio è stata progettata e sintetizzata una piccola libreria di composti costituiti da due frammenti (cumarina e ammine alicicliche) unite da un linker alifatico (catena propilica). I buoni risultati biologici hanno giustificato la progettazione e sintesi, da me effettuata, di nuovi derivati, omologhi inferiori caratterizzati da una catena di connessione di minore lunghezza (catena etilica). I composti da me sintetizzati sono stati studiati per la loro attività inibitoria sulle colinesterasi, risultando sensibilmente meno attivi degli omologhi superiori, ma dotati di maggiore selettività verso l’acetilcolinesterasi rispetto alla butirrilcolinesterasi. Sono state individuate alcune interessanti relazioni struttura-attività. Per confermare la loro potenziale efficacia come ligandi multitarget saranno effettuati ulteriori saggi (inibizione dell’aggregazione della beta-amiloide) per poter ottenere un accurato profilo delle caratteristiche multitarget.

Alzheimer's disease is a progressive, multifactorial disorder that leads to cognitive decline and a loss of autonomy. The introduction outlines the disease's pathogenic mechanisms, which include reduced acetylcholine levels, amyloid-β (Aβ) aggregation, tau protein hyperphosphorylation, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction. Current treatments rely on drugs that increase acetylcholine levels, inhibit NMDA receptors, or act as monoclonal antibodies against amyloid. Unfortunately, their effectiveness is temporary and only provides temporary relief of symptoms. Recent research has identified several chromenone/coumarin scaffold compounds for treatment of neurodegeneration. Examples of studies involving natural and synthetic substances with activity against various biological targets of neurodegeneration are cited. Our laboratory recently designed and synthesized a small library of compounds consisting of two fragments (coumarin and alicyclic amines) joined by an aliphatic linker (propyl chain). The positive biological results justified the design and synthesis, which I conducted, of new derivatives - lower homologs characterized by a shorter linker (ethyl chain). The compounds I synthesized were studied for their inhibitory activity on cholinesterases, proving significantly less active than their higher homologs, but with greater selectivity for acetylcholinesterase compared to butyrylcholinesterase. Some interesting structure-activity relationships were identified. To confirm their potential efficacy as multitarget ligands, further assays (inhibition of amyloid-beta aggregation) will be performed to obtain an accurate profile of their biological activities.