Sviluppo di analoghi del cicloguanile per il trattamento della tripanosomiasi africana umana

Abstract

Le malattie tropicali neglette (NTDs), di cui fa parte la tripanosomiasi africana umana (HAT), causata dal Trypanosoma brucei, colpiscono circa 1.59 miliardi di persone al mondo. Tuttavia, poiché queste malattie sono diffuse soprattutto tra popolazioni povere, emarginate e con limitato peso politico nelle regioni tropicali e subtropicali di Africa, Asia e America Latina, le industrie farmaceutiche tendono a trascurarle, ritenendo poco conveniente investire nella ricerca e nello sviluppo di nuovi farmaci. Le terapie ad oggi in uso spesso risultano scarsamente efficaci e mostrano gravi effetti collaterali e fenomeni di resistenza. Tra i target farmacologici oggetto di interesse in questa area terapeutica figurano la diidrofolato reduttasi e la pteridina reduttasi 1 di T. brucei, essendo coinvolte nella via metabolica del folato e dei suoi derivati. La presente tesi si inserisce nel progetto di ricerca di nuovi agenti antifolato, attraverso la sintesi di analoghi del cicloguanile come inibitori duali dei suddetti enzimi, finalizzati al trattamento della tripanosomiasi africana umana.

Neglected tropical diseases (NTDs), including human African trypanosomiasis (HAT), caused by Trypanosoma brucei, affect approximately 1.59 billion people worldwide. However, since these diseases are primarily prevalent among poor and marginalized populations with limited political relevance in tropical and subtropical regions of Africa, Asia, and Latin America, pharmaceutical industries tend to neglect them, considering investment in the research and development of new drugs to be economically unprofitable. Currently available therapies are often poorly effective and are associated with severe side effects and the emergence of resistance. Among the pharmacological targets of interest in this therapeutic area are dihydrofolate reductase and pteridine reductase 1 of T. brucei, being involved in the metabolic pathway of folate and its derivatives. This thesis is part of a research project aimed at developing new antifolate agents through the synthesis of cycloguanil analogues as dual inhibitors of the aforementioned enzymes for the treatment of human African trypanosomiasis.