Neutropenia congenita: overview della casistica italiana e impatto delle mutazioni del recettore G-CSF (CSF3R) sulla trasformazione leucemica

Abstract

La neutropenia congenita grave (NCG) è una patologia rara caratterizzata da neutropenia persistente, aumentato rischio di infezioni e possibile trasformazione a mielodisplasica/leucemica. Scopo dello studio è descrivere le caratteristiche cliniche, genetiche e gli esiti a lungo termine dei pazienti affetti da NCG inclusi nel Registro Italiano delle Neutropenie. La coorte in studio è composta da 132 pazienti seguiti dal 2005 al 2025, nella maggioranza portatori della mutazione del gene ELANE. La sopravvivenza globale a 15 e 20 anni nell’intera coorte è risultata rispettivamente del 94 % e del 90%. Nove pazienti (7%) sono deceduti durante il follow-up, principalmente per cause infettive. Questi dati sono tendenzialmente in linea con quelli provenienti da altri registri nel mondo. L'incidenza cumulativa di evoluzione a MDS/LMA dall inizio del trattamento con fattore di crescita dei neutrofili è stata stimata del 12,6% a 15 anni, mentre l’ incidenza cumulativa di infezioni causanti morte si è attestata sul 5% a 15 anni dall’inizio dello stesso. L’analisi in un sottogruppo di soggetti di cui era disponibile il monitoraggio longitudinale del recettore del G-CSF (CSF3R), noto come essere fattore possibilmente correlato alla progressione verso la malignità, ha evidenziato una correlazione tra la presenza di mutazioni somatiche di CSF3R ed aumentato rischio di trasformazione leucemica. Mentre l’identificazione di cloni del CSF3R di piccole dimensione o di più cloni contemporaneamente, ma di piccole dimensioni, non desta preoccupazione, la dimensione degli stessi dell’ordine del 10%-20% è prognosticamente correlata con eventi trasformativi. Il follow-up dei pazienti affetti necessita di continuità. Ai fini di ottimizzare il percorso di questi pazienti affetti da malattia rara che raggiungono l’età adulta, è auspicabile un’intensa e proficua collaborazione tra i centri pediatrici e i centri ematologici dell’adulto.

Severe congenital neutropenia (SCN) is a rare disorder characterized by persistent neutropenia, an increased risk of severe infections and a possible progression to myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia (AML).

The aim of this study was to describe the clinical and genetic characteristics and long-term outcomes of patients with SCN included in the Italian Neutropenia Registry. The study cohort consisted of 132 patients followed between 2005 and 2025, the majority carrying mutations in the ELANE gene. Overall survival at 15 and 20 years in the entire cohort was 94% and 90%, respectively. Nine patients (7%) died during follow-up, mainly due to infectious causes. These data are generally consistent with those reported in other international registries.

The cumulative incidence of progression to MDS/AML from the start of treatment with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) was estimated at 12.6% at 15 years, while the cumulative incidence of fatal infections was approximately 5% at the same time point.

The analysis of a subgroup of patients for whom longitudinal monitoring of the G-CSF receptor (CSF3R) was available showed a correlation between the presence of somatic CSF3R mutations and an increased risk of leukemic transformation. The identification of small CSF3R clones or the presence of multiple small clones was not associated with an increased risk, whereas clones with a size of 10-20% were associated with a higher probability of malignant transformation.

Long-term follow-up remains essential for these patients. In order to optimize the clinical management of individuals with this rare disease who reach adulthood, close collaboration between pediatric and adult hematology centers is recommended.