Sintesi e formulazione di nuovi 1,2,4-triazolo-imidazo[1,2-b]pirazoli come potenziali agenti terapeutici contro il melanoma

Abstract

La presente tesi sperimentale ha avuto come obiettivo la progettazione e la sintesi di nuovi composti potenzialmente attivi contro il melanoma. Studi precedenti avevano identificato composti a struttura imidazo-pirazolica con interessanti attività antitumorali, anche su linee cellulari di melanoma resistenti a Vemurafenib. Alcuni di questi sembrano avere come target la proteina RREB1, identificata tramite studi di proteomica. Per ampliare le potenzialità terapeutiche, è stato introdotto in posizione 7 dello scaffold imidazo-pirazolico un nucleo 1,2,4-triazolico, noto per le sue numerose attività biologiche. In questa tesi sono stati sintetizzati tre nuovi derivati (composti 1, 2 e 3), con modifiche strutturali mirate al miglioramento dell’attività biologica. Il composto 3 è risultato il più promettente e pertanto è stato sottoposto a uno studio di formulazione, con particolare attenzione all’utilizzo delle microemulsioni. Questi sistemi colloidali offrono vantaggi come miglioramento della solubilità, aumento della biodisponibilità, maggiore assorbimento cutaneo e protezione del principio attivo. I risultati complessivi suggeriscono che l’unione dello scaffold imidazo-pirazolico con il nucleo triazolico, supportata da un’adeguata formulazione, possa rappresentare una promettente strategia per lo sviluppo di nuove terapie mirate per il trattamento del melanoma.

This experimental thesis focused on the design and synthesis of new compounds potentially active against melanoma. Previous studies identified imidazo-pyrazole-based compounds with promising antitumor activity, including effectiveness on melanoma cell lines resistant to Vemurafenib. Some of these compounds appear to target the RREB1 protein, as revealed by proteomic studies. To enhance their therapeutic potential, a 1,2,4-triazole nucleus, well known for its broad biological activities, was introduced at position 7 of the imidazo-pyrazole scaffold. In this work, three new derivatives (compounds 1, 2, and 3) were synthesized, featuring structural modifications aimed at improving biological activity. Compound 3 showed the most biological profile and was therefore selected for formulation studies, with a focus on the use of microemulsions. These colloidal systems offer several pharmaceutical advantages, including improved solubility, enhanced bioavailability, better skin absorption, and protection of the active compound from degradation. Overall, the results suggest that combining the imidazo-pyrazole scaffold with the triazole nucleus, supported by an appropriate formulation strategy, may represent a promising approach for the development of novel targeted therapies for the treatment of melanoma.