Nuovi composti ibridi fenotiazina/acidi cinnamici quali MTDL per il morbo di Alzheimer

Abstract

La malattia di Alzheimer (AD) è un disturbo neurodegenerativo caratterizzato da declino cognitivo progressivo. Nella parte introduttiva viene analizzata la fisiopatologia della malattia, che include ridotti livelli di acetilcolina, aggregazione di β-amiloide (Aβ), iperfosforilazione della proteina tau, stress ossidativo e disfunzioni mitocondriali. I trattamenti attuali si basano su farmaci che aumentano i livelli di acetilcolina o inibiscono i recettori NMDA, ma la loro efficacia è temporanea. La ricerca recente si concentra su ligandi multitarget (MTDL) per affrontare la natura multifattoriale dell'AD. Tra questi, alcuni derivati dell'acido cinnamico, noti per proprietà antiossidanti e neuroprotettive, sono stati progettati e studiati per inibire le colinesterasi, l’accumulo di Aβ e di proteina tau. Sono stati sintetizzati vari composti ibridi, combinando acido cinnamico con nuclei chimici come tacrina, chinolina, β-carbolina e benzilpiperidina, per migliorare l'efficacia terapeutica. La parte sperimentale descrive la sintesi di nuovi composti ibridi basati sul sistema triciclico fenotiazina e su alcuni acidi cinnamici, uniti tramite un linker acilpiperazinico di diversa lunghezza. Questi composti sono stati testati per l'inibizione di AChE e BuChE, confermando maggiore attività verso la BuChE. Il composto più promettente, derivato dall'acido ferulico, ha dimostrato proprietà antiossidanti e un profilo farmacologico interessante con un valore di IC50 verso la BuChE a concentrazioni basso micromolari . Ulteriori studi sono programmati per valutarne l'efficacia neuroprotettiva e l'inibizione diretta dell'aggregazione di Aβ.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive decline. The introduction analyzes the pathophysiology of the disease, which includes reduced acetylcholine levels, amyloid-β (Aβ) aggregation, tau hyperphosphorylation, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction. Current treatments rely on drugs that increase acetylcholine levels or inhibit NMDA receptors, but their effectiveness is temporary. Recent research focuses on multitargeted ligands (MTDLs) to address the multifactorial nature of AD. Among these, several cinnamic acid derivatives, known for their antioxidant and neuroprotective properties, have been designed and studied to inhibit cholinesterases, Aβ, and tau protein accumulation. Various hybrid compounds have been synthesized, combining cinnamic acids with chemical nuclei such as tacrine, quinoline, β-carboline, and benzylpiperidine, to improve therapeutic efficacy. The experimental section describes the synthesis of new hybrid compounds based on the tricyclic phenothiazine system and several cinnamic acids, joined via an acylpiperazine linker of different length. These compounds were tested for the inhibition of AChE and BuChE, confirming greater activity against BuChE. The most promising compound, derived from ferulic acid, demonstrated antioxidant properties and an interesting pharmacological profile, with an IC50 value against BuChE at low micromolar concentrations. Further studies are planned to evaluate its neuroprotective efficacy and direct inhibition of Aβ aggregation.