Progettazione e sintesi di nuove cumarine 7-sostituite con potenziale attività antineuroblastoma

Abstract

Il neuroblastoma, uno dei tumori solidi pediatrici extracranici più comuni, è responsabile di circa il 15% della mortalità infantile correlata al cancro. I tratti distintivi del neuroblastoma (NBL), tra cui angiogenesi, metastasi, resistenza all'apoptosi, disregolazione del ciclo cellulare, resistenza ai farmaci e risposte all'ipossia e ai ROS, ne sottolineano la complessa biologia. Diversi bersagli molecolari sono in fase di studio per comprendere meglio la malattia e per sviluppare nuove terapie. Vengono accennati i recenti progressi nel campo della diagnosi, che permettono una caratterizzazione dello stadio e delle mutazioni del neuroblastoma. Da una prospettiva chimico-farmaceutica vengono trattati brevemente esempi di progettazione e sviluppo di alcuni farmaci, alcuni dei quali sono attualmente in fase di sperimentazione clinica. Nella parte sperimentale viene descritta la progettazione e sintesi di 12 nuovi derivati cumarinici 7-sostituiti con gruppi OH e OCH3. Il nucleo cumarinico è legato attraverso uno spaziatore di tipo idrazonico ad aldeidi derivate dalla vanillina e dalla isovanillina. I risultati preliminari sulla vitalità cellulare sulla linea HTLA-230 (sensibile) e HTLA-ER (multiresistente a diversi chemioterapici) evidenzia una interessante attività alla concentrazione 20 micromolare su entrambe le linee cellulari. Viene presentata una preliminare relazione struttura-attività. I dati acquisiti giustificano l’effettuazione di ulteriori saggi biologici per indagare il meccanismo d’azione di questa nuova classe di cumarine.

Neuroblastoma, one of the most common extracranial pediatric solid tumors, accounts for approximately 15% of childhood cancer-related mortality. The hallmarks of neuroblastoma (NBL), including angiogenesis, metastasis, resistance to apoptosis, cell cycle dysregulation, drug resistance, and responses to hypoxia and ROS, underscore its complex biology. Several molecular targets are being studied to better understand the disease and develop new therapies. Recent advances in diagnosis are discussed, allowing for characterization of the stage and genetic mutations of neuroblastoma. From a chemical-pharmaceutical perspective, examples of drug design and development are briefly discussed, some of which are currently in clinical trials. The experimental section describes the design and synthesis of 12 new 7-substituted coumarin derivatives with OH and OCH3 groups. The coumarin nucleus is linked via a hydrazone spacer to aldehydes derived from vanillin and isovanillin. Preliminary results on cell viability in the HTLA-230 (sensitive) and HTLA-ER (multidrug-resistant) cell lines show interesting activity at 20 μM concentrations on both cell lines. A preliminary structure-activity relationship is presented. The data obtained justify carrying out further biological assays to investigate the mechanism of action of this new class of coumarins.