Studio dell'azione agonista di derivati fenilacetammidici sul recettore TAAR1

Abstract

Il recettore TAAR1 (Trace Amine-Associated Receptor 1) è una proteina G accoppiata implicata nella modulazione della neurotrasmissione monoaminergica e nella regolazione di circuiti dopaminergici e serotoninergici. La sua attivazione ha mostrato effetti promettenti nel trattamento di disturbi psichiatrici quali depressione, schizofrenia e disturbi dell’umore, rendendolo un target terapeutico innovativo per molecole di nuova generazione. In questo studio è stata esplorata la sintesi di nuovi derivati fenilacettamidi come agonisti selettivi di TAAR1. Il punto di partenza chimico è rappresentato dalla guanfacina, farmaco noto per la sua attività α2-adrenergica, utilizzata qui come scaffold strutturale per la progettazione razionale di nuove entità chimiche. Sono state introdotte modifiche mirate al nucleo fenilacetammidico al fine di ottimizzare l'affinità e la selettività verso TAAR1. I composti sono stati analizzati mediante saggi biologici in vitro, evidenziando profili farmacologici coerenti con l’attività TAAR1-mediata. I risultati ottenuti suggeriscono un valido approccio per il riposizionamento chimico della guanfacina, ponendo le basi per lo sviluppo di molecole terapeutiche innovative. Questo lavoro contribuisce alla ricerca di nuove strategie per affrontare patologie neuropsichiatriche ancora difficili da trattare con i farmaci convenzionali.

The TAAR1 receptor (Trace Amine-Associated Receptor 1) is a G protein-coupled receptor involved in the modulation of monoaminergic neurotransmission and the regulation of dopaminergic and serotonergic pathways. Its activation has shown promising effects in the treatment of psychiatric disorders such as depression, schizophrenia, and mood disorders, making it an innovative therapeutic target for next-generation molecules. In this study, the synthesis of novel phenylacetamide derivatives as selective TAAR1 agonists was explored. The chemical starting point was guanfacine, a drug known for its α2-adrenergic activity, used here as a structural scaffold for the rational design of new chemical entities. Targeted modifications were introduced to the phenylacetamide core to optimize affinity and selectivity for TAAR1. The compounds were analyzed through in vitro biological assays, revealing pharmacological profiles consistent with TAAR1-mediated activity. The results suggest a promising strategy for the chemical repurposing of guanfacine, laying the groundwork for the development of innovative therapeutic molecules. This work contributes to the search for new approaches to treating neuropsychiatric disorders that remain challenging with conventional drugs.