Sintesi ed attività antiproliferativa di composti tetraidropirimidinonici altamente sostituiti

Abstract

A partire da composti “lead” tetraidropirimidinonici precedentemente individuati come potenti inibitori della chemotassi dei neutrofili, si è pianificata la sintesi di una piccola libreria di analoghi che condividono con i loro precursori le catene ω-alchilamminiche e recano differenti sostituzioni a livello degli anelli fenilici in posizione 1 e 3 dell’anello tetraidropirimidinonico. I composti 9-12 sono stati preparati attraverso una procedura sintetica sequenziale a partire dalla condensazione tra dietilmalonato e arilisotiocianati. I derivati ottenuti sono stati testati per le loro proprietà antiproliferative su un pannello di otto linee tumorali e una linea di fibroblasti non mutati alla concentrazione fissa di 10 µM, sfruttando il cis-platino come farmaco di riferimento. Tutti i composti saggiati hanno mostrato assenza di significativa attività antiproliferativa e nessuno dei derivati è emerso essere citotossico per i fibroblasti umani non mutati. I risultati ottenuti hanno permesso di estendere l’applicabilità sintetica della procedura precedentemente individuata e costituiscono le basi per studi di estensione delle correlazioni struttura-attività (SAR) di derivati tetraidropirimidinonico con proprietà antinfiammatorie.

Starting from tetrahydropyrimidinone lead derivatives previously identified as potent inhibitor of neutrophile chemotaxis, a library of analogues was designed and prepared. The novel derivates share with their precursors the ω-alkylamino chains and bear different substituted phenyl moieties at position 1 and 3 of the tetrahydropyrimidinone ring. The obtained compounds 9-12 were tested for their antiproliferative properties against a panel of eight tumor cell lines and a line of normal fibroblasts at a fixed concentation of 10 µM. Cis-platinum was used as reference drug. All tested compounds did not show any significant antiproliferative activity and none of the derivatives emerged to be cytotoxic for unmutated human fibroblasts. The collected results allowed to extend the chemical versatility of the previously developed procedure and would be crucial for further structure-activity relationship studies on tetrahydropyrimidinone with anti-inflammatory properties.