Simulazioni di docking di pirazolil-carbammati come inibitori di USP7

Abstract

Ubiquitin-specific protease 7 (USP7) è un enzima deubiquitinasico coinvolto in molteplici processi fisiopatologici, inclusi tumori maligni, angiogenesi e alcune malattie neurodegenerative. USP7 rappresenta, pertanto, un interessante bersaglio farmacologico che ha attratto l’interesse di molteplici gruppi di ricerca. Tra gli oltre 160 inibitori di USP7 individuati, STIRUR41 rappresenta l’unico composto a struttura pirazolica. Studi di correlazione struttura-attività incentrati su questo composto lead hanno portato all’individuazione dei composti 1, dotati di incrementate affinità per USP7. L’obiettivo del presente lavoro di tesi è quello di approfondire i meccanismi molecolari alla base dell’interazione tra USP7 e i composti 1a-d attraverso simulazioni computazionali (studio di docking e dinamica molecolare). Sulla base dei risultati acquisiti, i composti assumerebbero conformazioni bioattive differenti in funzione del pattern di sostituzione della porzione fenilcarbammica, oltre che in base alla stereochimica del centro chirale. Le simulazioni di dinamica molecolare condotte sul composto più promettente (i.e., 1d) confermano la stabilità dell’interazione nel tempo. Complessivamente i dati ottenuti dal presente studio supporteranno la progettazione razionale di nuovi inibitori USP7, dotati di migliorate proprietà farmacologiche.

Ubiquitin-specific protease 7 (USP7) is a deubiquitinase enzyme involved in several pathophysiological processes including, cancer, angiogenesis and neurodegenerative diseases. USP7 represents a relevant pharmacological target studied by several research groups, worldwide. Out of the 160 identified USP7 inhibitors, STIRUR41 is the sole compound characterized by a pyrazole scaffold. Structure-activity relationship studies on this lead compound led to the identification of derivatives 1a-d endowed with relevant inhibitory activity. The current work was focussed on the elucidation of the molecular basis of the interactions between USP7 and derivatives 1 through computational chemistry (docking and molecular dynamics simulations). The obtained results indicated that the phenylcarbamic substitution and the chirality of the compounds would affect their bioactive conformation in USP7 active site. Molecular dynamics carried out on the most promising derivative (i.e., 1d) confirmed the stability of the docking complex over time. Overall, the collected data would support the rational design of novel USP7 inhibitors endowed with improved pharmacological properties.