Livelli liquorali di NPTX2 e topografia dell’ipometabolismo cerebrale riflettono la vulnerabilità serotoninergica alla neurodegenerazione nella fase prodromica della malattia di Alzheimer

Abstract

Livelli liquorali di NPTX2 e topografia dell’ipometabolismo cerebrale riflettono la vulnerabilità serotoninergica alla neurodegenerazione nella fase prodromica della malattia di Alzheimer

Contesto. Nella malattia di Alzheimer (AD), l’accumulo di proteine mal ripiegate (beta-amiloide e tau iperfosforilata) scatena una cascata di alterazioni sinaptiche e metaboliche. Questi eventi precoci interagiscono con i sistemi neurotrasmettitoriali a proiezione diffusa, contribuendo alla compromissione cognitiva e comportamentale.

Metodi. Abbiamo analizzato il metabolismo cerebrale tramite PET con [¹⁸F]FDG in 49 pazienti con MCI dovuto ad Alzheimer (MCI-AD), confrontati con 40 controlli sani. L’ipometabolismo è stato valutato voxel-wise e correlato con mappe normative di densità corticale di recettori e trasportatori (toolbox JuSpace). I coefficienti di correlazione spaziale tra ipometabolismo e densità recettoriale sono stati inclusi in modelli lineari insieme a biomarcatori liquorali di neuropatologia dell’AD (Aβ42/Aβ40, pTau181, t-Tau), danno assonale (NFL) e sinaptico (NPTX2, neurogranin), controllando per età, sesso, scolarità e MMSE.

Risultati. I pazienti con MCI-AD mostravano ipometabolismo bilaterale temporo-parietale, correlato negativamente alla distribuzione di recettori 5-HT1A (r=−0.36, p<0.001), D1 (r=−0.15, p=0.03) e mGluR5 (r=−0.14, p=0.02), suggerendo una maggiore vulnerabilità in aree fisiologicamente ricche di tali recettori. Tra i biomarcatori, solo NPTX2 era associato alla vulnerabilità serotoninergica (β=0.003, p=0.038).

Conclusioni. I risultati evidenziano un coinvolgimento precoce dei sistemi neurotrasmettitoriali nell’MCI-AD. La correlazione tra NPTX2 e ipometabolismo in aree ricche di 5-HT1A suggerisce una vulnerabilità sinaptica serotoninergica e supporta il ruolo di NPTX2 come biomarcatore precoce di disfunzione sinaptica nell’AD.

Cerebrospinal fluid NPTX2 and [18F]FDG PET track serotonergic vulnerability to neurodegeneration in prodromal Alzheimer’s disease

Background. In Alzheimer’s disease (AD), progressive accumulation of amyloid-β and hyperphosphorylated tau triggers early synaptic and metabolic disruptions that drive neurodegeneration. These molecular changes interact with diffuse neurotransmitter systems, contributing to cognitive and behavioral decline.

Methods. We analyzed baseline [¹⁸F]FDG-PET scans from 49 patients with mild cognitive impairment due to AD (MCI-AD) and 40 cognitively unimpaired controls to identify regional hypometabolism using voxel-wise comparisons. Metabolic patterns were spatially correlated with normative cortical maps of neurotransmitter receptor and transporter densities (JuSpace toolbox). Spatial correlation coefficients were examined in relation to cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers of AD pathology (Aβ42/Aβ40, pTau181, t-Tau), neuroaxonal damage (NFL), and synaptic integrity (NPTX2, neurogranin), adjusting for clinical variables.

Results. MCI-AD participants showed bilateral temporo-parietal hypometabolism. These patterns negatively correlated with 5-HT1A (r=−0.36, p<0.001), D1 (r=−0.15, p=0.03), and mGluR5 (r=−0.14, p=0.02) receptor distributions, indicating that metabolically vulnerable regions are those with higher density of these receptors. Among CSF biomarkers, only NPTX2 showed a significant positive association with the 5-HT1A vulnerability to disease progression (β=0.003, p=0.038); no other biomarkers showed significant associations.

Conclusions. Our findings reveal that early hypometabolism in MCI-AD prominently affects serotonergic-, dopaminergic-, and glutamatergic-enriched regions. Moreover, the association between CSF NPTX2 and 5-HT1A receptor vulnerability indicates that synaptic dysfunction in AD may parallel serotonergic involvement and supports CSF NPTX2 as a potential biomarker for disease staging.