Efficacia di Alectinib nel tumore polmonare non a piccole cellule ALK-positivo in relazione al carico tumorale e all'indice di massa corporea: risultati di un'analisi combinata degli studi randomizzati di fase III ALEX e J-ALEX

Abstract

Background: Alectinib presenta un'elevata efficacia come trattamento di I linea in pazienti con NSCLC ALK+ in stadio avanzato, rappresentando un trattamento standard. L’outcome può essere influenzato da diversi fattori. Metodi: È stata condotta un’analisi combinata di pazienti arruolati negli studi randomizzati di fase III ALEX e J-ALEX con l’obiettivo di identificare nuovi fattori prognostici e predittivi. L’endpoint primario era la PFS.Sono stati utilizzati modelli di Cox multivariati e ad effetti casuali per considerare l’indipendenza dei due dataset. Sono stati analizzati carico tumorale(alto o basso secondo RECIST v1.1)e BMI. Risultati:Sono stati inclusi 500 pazienti(alectinib n=249, crizotinib n=251)con caratteristiche bilanciate. Dopo un follow-up mediano di 17,1 mesi,alectinib ha migliorato significativamente la PFS rispetto a crizotinib(HR0,41,IC 95% 0,31-0,55,p<0,001)senza differenze significative in OS(HR 0,80, IC 95% 0,50-1,28, p=0,353).Un carico tumorale elevato è risultato associato a ridotte PFS(HR 1,88,IC 95%1,44-2,45,p<0,001)e OS(HR 2,24,IC 95%1,40-3,58,p<0,001),associazione confermata anche nell’analisi multivariata(PFS HR 1,66,IC 95%1,26-2,20,p<0,001).È stata identificata interazione significativa tra trattamento e carico tumorale nel modello di Cox per la PFS(p= 0,002),suggerendo che il beneficio di alectinib dipende dal carico tumorale e risulta maggiore nei pazienti con low-TB(HR 0,25, IC 95%0,16-0,4,p<0,001)rispetto a quelli con high-TB(HR0,52,IC 95%0,36-0,76,p=0,001).Un BMI >25 kg/m²(n=144)non mostra una correlazione significativa con la PFS(HR 0,92,IC 95% 0,68-1,25,p=0,375)ma è associato ad una OS più lunga(HR 0,50,IC 95% 0,29-0,88,p=0,025).Non sono emerse interazioni significative tra BMI e tipo di trattamento. Conclusioni:Nei pazienti con NSCLC ALK+ avanzato trattati con alectinib,il carico tumorale rappresenta un fattore prognostico e predittivo.Strategie di intensificazione terapeutica dovrebbero essere esplorate nei pazienti con high-TB

Background: Despite the good efficacy of first-line alectinib in patients with ALK-positive advanced NSCLC, the outcome can be influenced by several factors. Methods: We performed an individual patient-level pooled analysis of the phase III ALEX and J-ALEX trials aiming to explore new prognostic and predictive factors. The primary endpoint was PFS.Multivariate Cox-models and random effects models accounted for trial dataset independence. We explored the effect of baseline characteristics including high vs. low tumor burden (highTB vs. lowTB by RECIST v1.1) and BMI category. Results:Five-hundred patients were included (alectinib n=249, crizotinib n=251).Baseline patient’s and tumor’s characteristics were balanced between the two arms. With a median follow-up of 17.1 months, alectinib compared to crizotinib improved the PFS (HR 0.41, 95% CI 0.31-0.55, p<0.001) but not the overall survival (HR 0.80, 95% 0.50-1.28, p=0.353). In the whole population, highTB correlated with shorter PFS (HR 1.88, 95% CI 1.44-2.45, log-rank p < 0.001) and OS (HR 2.24, 95% CI1.40-3.58, log-rank p<0.001), confirmed in multivariate analysis (PFS HR 1.66, 95% CI 1.26-2.20, p< 0.001). Significant interaction was found between treatment and tumor burden in PFS cox model (p=0.002). The PFS benefit of alectinib vs. crizotinib occurred regardless of TB status but was greater in lowTB (HR 0.25, 95% CI 0.16-0.41, p < 0.001) than in highTB (HR 0.52, 95% CI 0.36-0.76, p= 0.001). In multivariate analysis, BMI >25 kg/m2 (n=144) did not correlate with PFS (HR 0.92, 95% CI 0.68-1.25, p=0.375) but was associated with longer OS (HR 0.50, 95% CI 0.29-0.88, p=0.025). No significant interaction between BMI and treatment was observed in PFS and OS. Conclusions:In advanced ALK-positive NSCLC treated with alectinib, TB appeared to be both prognostic and predictive. Intensification treatment strategies for patients with high-TB should be explored.