Sviluppo di derivati carbossammidici del Cicloguanile quali nuovi agenti antifolato per il trattamento delle infezioni protozoarie

Abstract

Le Malattie Tropicali Neglette (NTDs) rappresentano un grave problema sanitario globale, in particolare nelle aree tropicali e subtropicali. Tra queste, la tripanosomiasi africana e la leishmaniosi sono patologie causate da protozoi flagellati per le quali le terapie attualmente disponibili risultano spesso inefficaci, tossiche o soggette a resistenza. Un target terapeutico promettente è rappresentato dalla via metabolica del folato, in particolare dagli enzimi diidrofolato reduttasi (DHFR) e pteridina reduttasi 1 (PTR1), coinvolti nella biosintesi dei folati. La presente tesi si inserisce nel contesto della ricerca di nuovi antifolati, attraverso la sintesi di derivati carbossammidici del cicloguanile. I composti sintetizzati sono stati valutati per la loro attività inibitoria verso LmDHFR e hanno mostrato valori di Ki promettenti. Gli studi di interazione tra i derivati carbossammidici e TbPTR1 tramite cristallografia ai raggi X hanno posto le basi per lo sviluppo razionale di nuovi agenti antiprotozoari.

Neglected Tropical Diseases (NTDs) remain a major global health issue, especially in tropical and subtropical regions. Among them, African trypanosomiasis and leishmaniasis are caused by flagellated protozoa and are currently treated with drugs that often suffer from toxicity, low efficacy, or resistance. A promising therapeutic approach is the inhibition of folate metabolic pathways, particularly the enzymes dihydrofolate reductase (DHFR) and pteridine reductase 1 (PTR1), which are essential for parasite survival. This thesis focuses on the development of new antifolate agents through the synthesis of carboxamide derivatives of cycloguanil. The compounds have been tested for their inhibitory activity against LmDHFR and have shown promising Ki values. X-ray crystallography studies of the interaction between carboxamide derivatives and TbPTR1 have laid the foundation for the rational development of new antiprotozoal agents.