Sintesi di derivati purinici come potenziali inibitori di Bcr-Abl nel trattamento della leucemia mieloide cronica

Abstract

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una forma di leucemia che rappresenta circa il 15% di questi tumori. È caratterizzata dalla presenza dell’oncogene di fusione Bcr-Abl (presente nel 95% dei pazienti malati) che codifica per la rispettiva tirosin-chinasi Bcr-Abl. Quest’ultima risulta costitutivamente espressa dando così origine alla proliferazione incontrollata delle cellule del sangue ed all’attivazione di diversi pathways di segnalazione che concorrono allo sviluppo del tumore. Per questo motivo Bcr-Abl è considerato un importante target farmacologico nella lotta contro la LMC. Dopo l’imatinib, il primo inibitore ATP-competitivo di Abl approvato nel 2001, molti altri inibitori entrarono in terapia per la cura della LMC. Nonostante gli ottimi risultati ottenuti, è di continuo interesse la ricerca verso nuove molecole attive soprattutto a causa di diversi fenomeni di resistenza comparsi nel corso del trattamento, tra le quali particolarmente critica risulta essere la mutazione T315I, che rappresenta il 25% delle mutazioni clinicamente più rilevanti. Partendo da una libreria di composti precedentemente sintetizzati a scaffold pirazolo[3,4-d]pirimidinico dotati di notevole attività inibitoria nei confronti delle tirosin-chinasi Abl e/o Src ed antiproliferativa su diverse linee cellulari tumorali umane, durante la mia tesi sperimentale ho partecipato ad un progetto di ricerca volto alla sintesi di nuovi potenziali inibitori di Abl caratterizzati da un core purinico variamente sostituito in posizione C-6 ed N-9. I saggi di inibizione nei confronti di Abl sono attualmente in corso, ma sono stati conclusi studi di docking mirati all’ottenimento di informazioni sul binding mode delle nuove molecole sintetizzate. Lo studio di docking ha consentito di ottenere informazioni strutturali importanti per l’ottimizzazione dell’interazione con il target, allo scopo di indirizzare gli studi futuri verso potenziali inibitori più attivi.

Chronic myeloid leukemia (CML) is a tumoral pathology representing around 15% of all leukemic-type cancers. It is typically distinguished by the presence of the fusion oncogene Bcr-Abl, evident in 95% of relevant patients. This oncogene encodes the corresponding Bcr-Abl tyrosine kinase, resulting in intrinsic expression, and consequently produces an uncontrolled growth of the blood cells and the activation of several triggering pathways that contribute to cancer evolution. For the above reasons, Bcr-Abl is considered a significant pharmacological target in the treatment of CML. Since the 2001 approval of imatinib, the first ATP-competitive inhibitor of tyrosine-kinase Abl, a considerable number of similar drugs were approved in therapy for treatment of CML. Regardless of the remarkable outcomes obtained, researchers are continuously evolving towards the discover of new active molecules, mainly because of several risks of resistance discovered during treatment; among them, the mutation T315I seems to be particularly critical and represents 25% of the most relevant clinical transformation. Starting from a library of compounds previously synthetized with a pyrazolo[3,4-d]pyrimidinic scaffold, which showed substantial inhibiting capability towards Abl and/or Src kinases in different lines of human tumoral cells, I have, during my experimental thesis, participated in a research project aimed at synthesizing new potential purinic inhibitors of Abl. In detail, these new compounds are substituted in position N-9 and C-6. Inhibition assays towards Abl are currently in progress, but, in parallel, docking studies aimed at obtaining information about the binding mode of the new molecules have been completed. Docking studies allowed structural information valuable for optimizing the interaction with the target to be derived, with the final goal of targeting future studies in the direction of potentially more active inhibitors.